不溶性微粒檢測(cè)由來

國外藥典對(duì)注射液中微粒污染的監(jiān)控

美國藥典早在1975年提出對(duì)大體積單劑量的液體進(jìn)行不溶性微粒檢查，采用濾膜過濾后用顯微鏡和測(cè)微尺進(jìn)行微粒大小的測(cè)量并計(jì)數(shù)，計(jì)算出每1mL中所含大于10mm和25mm粒子的數(shù)量。后來美國藥典把不溶性微粒檢查方法逐步擴(kuò)大了應(yīng)用范圍，其中包括大體積多劑量制劑、小體積單劑量制劑乃至非水溶性制劑、粉針制劑等。

直到1995年出版的美國藥典，在原有顯微鏡法的基礎(chǔ)上增加了光阻法，由于這種方法智能化程度高，應(yīng)用范圍廣泛，所以具有非常良好的發(fā)展前景，美國藥典并把這種方法擺在了首要位置上。又由于儀器分析的相對(duì)性和對(duì)儀器校正的復(fù)雜性，美國藥典也非常明確的規(guī)定了在采用光阻法檢驗(yàn)不合格的樣品應(yīng)用顯微鏡進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，終的判斷結(jié)果應(yīng)以顯微鏡法的結(jié)果為準(zhǔn)。

英國藥典同樣很早就收載了不溶性微粒檢查的方法，早見于1973年版藥典，采用顯微鏡法，規(guī)定對(duì)500mL以上輸液必須有微粒控制項(xiàng)目，每mL液體≥2µm微粒少于1000個(gè)、≥5µm微粒少于100個(gè)。

直到1980年收載了電阻法，并提出如電阻法的儀器不能夠解決問題的時(shí)，也可以采用光阻法儀器進(jìn)行檢查。但是在新出版的英國藥典1998年版此項(xiàng)檢查卻發(fā)生了巨大的變化，使用了近25年的電阻法被光阻法替代，光阻法成了新版英國藥典的檢查方法。

日本藥典早見于1980年版藥典，采用顯微鏡法，直到1995年版藥典引入光阻法，方法和限度與美國藥典相同，并規(guī)定符合光阻法條件檢品的檢測(cè)結(jié)果可仲裁。顯微鏡法則用于光阻法不能檢測(cè)的部分檢品和小劑量注射液(小于25mL)。

歐共體藥典隨著歐洲一體化的建設(shè)，力求協(xié)調(diào)統(tǒng)一的原因，其規(guī)定與英、美藥典相同。

中國藥典對(duì)注射液中微粒污染的監(jiān)控

中國藥典從1985年版至1995年版均采用顯微鏡法檢查注射液中的不溶性微粒。檢查≥10µm與≥25µm兩檔，與美國藥典標(biāo)準(zhǔn)基本相同。

在2000年版中國藥典顯微鏡法檢查注射液中不溶性微粒的基礎(chǔ)上增加了第二法----光阻法。

在2005年版中國藥典中增加了對(duì)小劑量注射液的檢測(cè)。

中國藥典2005年版初稿對(duì)注射液中不溶性微粒污染的監(jiān)控作了修訂，將光阻法修訂為法，顯微鏡法為第二法。

修訂后的結(jié)果判定也與美、英、歐共體、日本基本一致。

不溶性微粒的標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法

基本上所有的藥典都規(guī)定了光阻法為法，顯微計(jì)數(shù)法法為第二法。一般先采用光阻法；當(dāng)光阻法測(cè)定結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適用于光阻法測(cè)定時(shí)，應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行測(cè)定，并以顯微計(jì)數(shù)法的測(cè)定結(jié)果為終判定依據(jù)。現(xiàn)行的各國藥典的檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)都統(tǒng)一，下面試列出各國藥典的原文供參考：

    中國藥典2010版

光阻法

① 標(biāo)示裝量為100mL或100mL以上的靜脈注射液  除另有規(guī)定外，每1mL中含10µm以上的微粒不

過25粒，含25µm以上的微粒不超過3粒，判為符合規(guī)定。

如果每1mL中含10µm以上的微粒數(shù)超過25粒；或雖未超過25粒，但其中含25µm以上的微粒超過3粒時(shí)；均判為不符合規(guī)定。

1.2 標(biāo)示裝量為100mL以下的靜脈注射液、靜脈注射液用無菌粉末及注射用濃溶液除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器中含10µm以上的微粒不得過 6000粒，含25µm以上的微粒不得過600粒，判為符合規(guī)定。

如果每個(gè)容器中含10µm以上的微粒數(shù)超過6000粒，或雖未超過6000粒，但其中含25µm以上的微粒超過600粒時(shí)；均判為不符合規(guī)定。

顯微計(jì)數(shù)法：

1. 標(biāo)示裝量為100mL或100mL以上的靜脈注射液  除另有規(guī)定外，每1mL中含10µm以上的微粒不超過12粒，含25µm以上的微粒不超過2粒，均為符合規(guī)定。

如果每1mL中含10µm以上的微粒數(shù)超過12粒；或雖未超過12粒，但其中含25µm以上的微粒超過2粒時(shí)；均判為不符合規(guī)定。

2. 標(biāo)示裝量為100mL以下的靜脈注射液、靜脈注射用無菌粉末及注射用濃溶液除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器中含10µm以上的微粒不超過3000粒，含25µm以上的微粒不超過300粒，判為符合規(guī)定。

如果每個(gè)容器中含10µm以上的微粒數(shù)超過3000粒;或雖未超過3000粒，但其中含25µm以上的微粒超過300粒;均判為不符合規(guī)定。

美國PSS粒度儀公司不溶性微粒檢測(cè)專用儀器介紹

AccuSizer 780SIS系列儀器是美國PSS粒度儀公司專為對(duì)定量樣品作精確的粒徑分析設(shè)計(jì)的一款產(chǎn)品，其使用簡(jiǎn)潔易用的系統(tǒng)和操作可對(duì)樣品進(jìn)行精確計(jì)數(shù)和粒度分布計(jì)算。其擁有高達(dá) 512 個(gè)的高分辨率檢測(cè)通道，用戶只需通過簡(jiǎn)單的單擊鼠標(biāo)操作，即可完成檢測(cè)。帶有注射量在 0.5mL 到 25 mL 的注射器和精確的進(jìn)樣泵裝置的 780 SIS 進(jìn)樣器是模塊化裝置家庭中的一個(gè)模塊。特別適用于制藥工業(yè)，例如中小劑量和大劑量的注射劑。而且擁有符合 21CFR Part 11 法規(guī)的軟件和配套文件。

常見問題與解答

1. 是否需要把儀器放置在無菌環(huán)境中測(cè)試樣品？

A：由于各種菌的直徑都比較小，處于納米和亞微米級(jí)別，而不溶性微粒是針對(duì)微米級(jí)以上的粒子進(jìn)行檢測(cè)，所以在對(duì)不溶性微粒檢測(cè)時(shí)不需要將儀器780SIS放置在無菌環(huán)境中測(cè)試樣品；但是對(duì)空氣質(zhì)量有要求，如下。

實(shí)驗(yàn)室研究：針對(duì)于一般的實(shí)驗(yàn)室研究，不需要將儀器PSS 780SIS放置在無菌的環(huán)境中進(jìn)行測(cè)試樣品，但是需要確保實(shí)驗(yàn)室中沒有明顯的粉塵漂浮，不然會(huì)對(duì)樣品測(cè)試結(jié)果又影響。

GMP生產(chǎn)線：針對(duì)于GMP生產(chǎn)線上的成品檢測(cè)，需要確保在其符合GMP生產(chǎn)要求的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行檢           測(cè)，即空氣潔凈度要保證，以排除空氣中的粒子對(duì)其測(cè)試結(jié)果的影響。

2. 小容量劑型比如5mL針劑如何測(cè)試？

A：

 針對(duì)小容量的樣品（每支＜5mL），需要將幾支樣品混合在一起后進(jìn)行測(cè)試；如測(cè)試容量為2mL注射用樣品時(shí)，需要將同一批號(hào)的12支樣品進(jìn)行混合在一起，測(cè)試4次，每次檢測(cè)5mL樣品，舍棄次數(shù)據(jù)，后得到樣品測(cè)試結(jié)果。

3. 各國藥典的標(biāo)準(zhǔn)有無不同？
A：

中國藥典和美國藥典保持一致，測(cè)試的項(xiàng)目和規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)一致。

4. 什么是21CFR PART 11標(biāo)準(zhǔn)的軟件？

A：

 21 CFR Part 11是指聯(lián)邦法規(guī)21章第11款中的規(guī)定，主要內(nèi)容涉及電子記錄和電子簽名；在此標(biāo)準(zhǔn)之下FDA將認(rèn)為電子記錄、電子簽名和在電子記錄上的手簽名是可信賴的、可靠的，其作用等同于紙質(zhì)記錄和在紙上的手寫簽名；

5. 儀器是否需要校準(zhǔn)？校準(zhǔn)的周期多長(zhǎng)？

A：

 需要校準(zhǔn)：儀器使用的原理是光阻法，凡是利用光阻法進(jìn)行測(cè)試的儀器均需要校準(zhǔn)；

 校準(zhǔn)周期：校準(zhǔn)周期視儀器使用的頻率而定，每周使用時(shí)間超出20小時(shí)的校準(zhǔn)周期為6個(gè)月，每周使用時(shí)間不足10小時(shí)的校準(zhǔn)周期為12個(gè)月；