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從大約3000年前古埃及,到十九世紀(jì)有許多軼事報道:腫瘤自發(fā)消失時伴隨著感染,或者發(fā)生在感染之后,同時伴隨著高燒。
希臘醫(yī)生Galen首先提出癌癥和炎癥之間具有相似性,提出了癌癥可能從慢性炎癥性疾病進(jìn)化而來的觀點。
一次科學(xué)嘗試來自于德國的兩位醫(yī)生Fehleisen 和 Busch,他們發(fā)現(xiàn)丹毒感染后腫瘤出現(xiàn)了消退,而Fehleisen終鑒別出感染的是化膿性鏈球菌。
里程碑式進(jìn)展來自于William Bradley Coley,也被稱之為免疫治療之父。他發(fā)現(xiàn)了47例急性細(xì)菌感染后腫瘤消退的案例。1891年他開始嘗試使用活的或者滅活的釀膿鏈球菌混合物,刺激癌癥病人免疫系統(tǒng),治療骨腫瘤,這應(yīng)該是一個腫瘤免疫治療案例,迄今已有129年。1893年5月報道成功的臨床結(jié)果,但是并不被醫(yī)學(xué)界看重。
之后,William Bradley Coley陸續(xù)報道了上千例消退或者治愈的案例,涵蓋肉瘤、淋巴瘤和睪丸癌等。但是因為確切的機(jī)制不清(基礎(chǔ)研究進(jìn)展跟不上啊),而且高致病性感染存在一定的危險性,所以腫瘤學(xué)家還是更傾向于使用放療和手術(shù)。
因為免疫學(xué)一直沒有明顯突破,尤其是免疫學(xué)的細(xì)胞基礎(chǔ)不明,腫瘤免疫陷入停滯。
1967年Jacques Miller鑒定和確認(rèn)了T細(xì)胞在免疫中的重要功能,結(jié)果發(fā)表在Nature(文獻(xiàn)4),終于腫瘤免疫有了重要的細(xì)胞基礎(chǔ),2019年獲得阿爾伯特·拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎。
1973年Steinman等發(fā)現(xiàn)了DC細(xì)胞,1975年Klein等發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞。T細(xì)胞,DC細(xì)胞,NK細(xì)胞的接連發(fā)現(xiàn),夯實了腫瘤免疫的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。
此時,明尼蘇達(dá)大學(xué)的醫(yī)生已經(jīng)開始使用骨髓移植治療血液腫瘤,這個方法一直使用到今天。
腫瘤免疫的理論突破
腫瘤免疫治療的另一位,Lloyd J. Old提出了腫瘤免疫的一個重要思想:“腫瘤細(xì)胞一定有一些東西是正常細(xì)胞沒有的,這種差異可以被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識別”。這算是腫瘤抗原早的認(rèn)知吧。
1959年Lloyd J. Old教授在Nature上發(fā)表了腫瘤免疫療法另外一個突破性的研究:在小鼠模型,使用卡介苗(BCG)治療膀胱癌。現(xiàn)在此方法依然是膀胱癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方法之一。
同一時間,另外一個里程碑式的腫瘤免疫治療理論是,Thomas和Burnet提出的免疫監(jiān)視理論。1957年,他們提出T細(xì)胞監(jiān)視和消除惡變細(xì)胞。但是因為腫瘤特異性抗原產(chǎn)生的機(jī)制,以及T細(xì)胞體外培養(yǎng)技術(shù)的不成熟,所以沒有試驗結(jié)果來證實這個理論。直到1974年,裸鼠(免疫缺陷小鼠)比野生型小鼠更易發(fā)生腫瘤,才得到了實際的證據(jù)。幾乎同時NK細(xì)胞作為非T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的功能被發(fā)現(xiàn),被證實為抗腫瘤免疫的重要補(bǔ)充。
1991年,van der Bruggen和他的同事一次鑒定了T細(xì)胞識別的腫瘤抗原(MAGE編碼黑色素瘤腫瘤抗原,文獻(xiàn)12)。
**注:免疫監(jiān)視理論和腫瘤抗原提出并被鑒定,是腫瘤免疫在理論上的重大突破,為接下來的發(fā)展奠定了理論基礎(chǔ)。
腫瘤免疫治療發(fā)展階段
有了免疫細(xì)胞基礎(chǔ),和腫瘤免疫理論基礎(chǔ),20世紀(jì)末和21世紀(jì),重組細(xì)胞因子,單克隆抗體技術(shù),免疫細(xì)胞治療,腫瘤疫苗,溶瘤病毒接連突破,腫瘤免疫進(jìn)入發(fā)展階段。