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像弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素一樣，鱟和內(nèi)毒素一次碰撞源于科學家Frederik Bang的一只被弧菌感染的美洲鱟。Frederik Bang當時正孜孜不倦地研究著鱟的血液循環(huán)，這只不幸感染的美洲鱟死時血液幾近半凝固狀態(tài)，這一奇特現(xiàn)象點燃了Bang的求知內(nèi)心。

幾經(jīng)驗證，Bang和助手Jack Levin終發(fā)現(xiàn)鱟的血液細胞或者變形細胞內(nèi)含有一種凝固劑，當存在革蘭氏陰性細菌時就能形成凝膠。兩人隨即意識到這種凝膠反應(yīng)可以作為檢驗熱源物質(zhì)的"fire alarm"——報警系統(tǒng)。

1977年，美國食品和藥物管理局（FDA）開始允許制藥公司用鱟試劑（LAL）替換低效而繁瑣的兔子毒素測試試驗。

兔子熱源檢測，費時而昂貴；鱟試劑凝膠法，更經(jīng)濟快速 （圖片來源于百度百科）

同時，基于鱟試劑人們開發(fā)出各種不同的方法，每種方法都有其*的特點。例如，凝膠法鱟試驗(PYROGENT™) 提供了一種簡單的陽性/陰性結(jié)果，大多數(shù)藥典專論將其作為*仲裁試驗。

如下圖所示，樣品經(jīng)多次稀釋后加入鱟試劑，在水浴鍋中孵育1h，翻轉(zhuǎn)180°后，看凝膠是否滑落來判斷是否有內(nèi)毒素。該方法不需要復(fù)雜的設(shè)備，水浴鍋即可，但水浴鍋本身是潛在的污染源，而且需要定期換水，使用上并不方便。另外，樣品量比較多時會帶來較大的人力負擔。

鱟試劑凝膠法檢測原理圖示 

再者，就是定量法。定量法可以借助于光吸收酶標儀設(shè)備，讀取樣品與鱟試劑作用后吸光值的變化，通過標準曲線，計算出樣品內(nèi)毒素的含量，以量來評估是否可以放行。相比凝膠法會更；其次，樣品量比較大時，在多孔板上設(shè)置好對照組和樣品組，讓設(shè)備自行運行后分析出結(jié)果即可。從來看，比較節(jié)省人力成本，減少人力負擔。

定量法又可細分為動態(tài)濁度法(PYROGENT™-5000)和動態(tài)顯色法(Kinetic-QCL™)。

動態(tài)濁度法分析檢測

這些方法具有更小的樣品干擾，當面臨不同的生物制品，比如疫苗制品，疫苗，狂犬疫苗，基因和細胞治療制劑，mAb等時，檢測性和靈敏性更高，檢測限可以低至0.005EU/mL。目前，中國藥典（NMPA）、FDA、美國藥典(USP)、歐洲藥典(EP)、日本藥典(JP)接受所有上述鱟試驗方法。

不同區(qū)域的鱟存在顯著差異性，比如東方鱟和美洲鱟個頭差異就很大。批次間的穩(wěn)定性也會因鱟的個體差異性而不同。

目前市場上有多種國產(chǎn)和進口鱟試劑品牌，國產(chǎn)鱟試劑在價格上有競爭優(yōu)勢，進口鱟試劑在市場上更受認可。選擇什么樣的鱟試劑和后期臨床前申報是息息相關(guān)的。從市場反饋來看，若需在不同國家獲取申報資格，多會選擇在上更受認可的品牌，比如 Lonza 的內(nèi)毒素檢測試劑盒。

鱟的個體差異性

鱟的歷史可以追溯至古生代的泥盆紀，那時，恐龍尚未出現(xiàn)，原始魚類剛剛問世。然而，自從鱟被用來開發(fā)檢測內(nèi)毒素之后，世界各地均出現(xiàn)*捕撈過度開采的現(xiàn)象。就我國而言，因索取無度，才20余年我國沿海的鱟已從遍布海灘到幾乎絕跡。

鱟采血現(xiàn)場

幸運的是，能夠取代鱟試劑的檢測方法已經(jīng)問世。Lonza科學家開發(fā)了PyroGene™重組表達的C因子檢測方法。C因子是內(nèi)毒素激活的鱟凝固級聯(lián)反應(yīng)中的一個組成部分，只用于內(nèi)毒素檢測，是進行內(nèi)毒素釋放測試的可靠替代方案。

LAL和重組C因子檢測的原理示意圖

重組C因子是一種化學合成的試劑，性狀更穩(wěn)定，均一性相對也更好。試劑價格目前和鱟試劑相當，后期如在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用起來，價格會比鱟試劑更具競爭優(yōu)勢。

重組C因子檢測試劑盒

目前，F(xiàn)DA現(xiàn)已批準重組C因子作為鱟試劑的替代方案，用于生物制品的放行和過程檢測。2020版中國藥典通則9301附錄里面也有關(guān)于重組C因子的檢測說明，但是如需放行檢測，還需要做相關(guān)驗證試驗。

內(nèi)毒素檢測只是生物制劑質(zhì)量控制的冰山一角，然而這一角冰山卻足以毀滅一個物種。正如更多更好的藥物可以造福更多的人，對環(huán)境更友善的檢測方法也能造福更多的“小鱟小蝦”。