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Nature新發(fā)現(xiàn)：導(dǎo)致療效不同的基因突變
2013-8-30 閱讀(291)
研究人員采用一種新方法，發(fā)現(xiàn)了一種可能會導(dǎo)致一些患者服用他汀類藥物，出現(xiàn)肌肉疼痛和虛弱的基因變異，這一研究成果公布在今日出版（8月29日）的Nature雜志上。研究人員指出，利用他汀類藥物進行治療，一種稱為甘氨酸轉(zhuǎn)脒基轉(zhuǎn)移酶（glycine amidinotransferase，GATM）的基因表達(dá)會出現(xiàn)突變，這種酶用于調(diào)控肌酸的合成速度。
來自杜克大學(xué)藥理學(xué)遺傳學(xué)家Deepak Voora（未參與該項研究）評論道，“這些作者利用一種非常*的方法，解析了為什么一些患者會對（他汀類藥物）產(chǎn)生不同的反應(yīng)”，“這一方法也將能用于研究其他藥物的影響。”
為了找到相關(guān)的遺傳變異，研究人員收集了參與simvastatin（商品名Zocor）試用的志愿者患者的淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞。他汀類藥物通常作用于肝臟，但研究人員在這里指出，轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞（lymphoblastoids），即一種易于從血液樣品中獲得的永生性免疫細(xì)胞，才是肝細(xì)胞對他汀類藥物產(chǎn)生應(yīng)答的途徑。
來自范德比爾特大學(xué)藥理學(xué)遺傳學(xué)家Dan Roden（未參與該項研究）對此也表示，“這項研究利用淋巴母細(xì)胞系進行藥物作用的研究，這個概念很有意思”，“這是一個尋找新的信號的有趣途徑。”
研究人員首先用他汀類藥物處理細(xì)胞，然后分析表達(dá)數(shù)量性狀位點（eQTLs），尋找藥物導(dǎo)致的基因表達(dá)，而且也在所有細(xì)胞系藥物應(yīng)答中尋找發(fā)生改變的基因表達(dá)。
zui終他們聚焦于GATM基因，這種基因能編碼限制肌酸合成速度的酶。“肌酸是骨骼肌主要的能量來源，”Voora說，“因此導(dǎo)致肌肉中肌酸水平變化的物質(zhì)，也會導(dǎo)致患者肌肉副作用。”
文章作者，Sage Bionetworks系統(tǒng)生物學(xué)主任 Lara Mangravite表示，“我們發(fā)現(xiàn)這種基因型既能影響GATM的表達(dá)應(yīng)答，而且也會肌肉疾病的易感性。”
此前，研究人員曾通過傳統(tǒng)的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）技術(shù)分析了他汀類藥物應(yīng)答相關(guān)的遺傳突變，其中發(fā)現(xiàn)了一組重要的突變：SLCO1B1基因，這種基因用于調(diào)控肝臟內(nèi)他汀類藥物的吸收。
研究人員為了進一步了解GATM的功能，他們在肝細(xì)胞中進行了敲除實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這改變了肝細(xì)胞對膽固醇耗盡的應(yīng)答。“膽固醇代謝和肌肉代謝之間存在相互作用”Mangravite說，“我們還不知道這種機制是什么。”
此外，Mangravite還指出病GATM對肌肉疾病的影響也還沒有被*解釋清楚。“如果其他人找到相同的基因，那么這些研究結(jié)果才能得到真正的驗證，”Voora說。
