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上海源葉生物科技有限公司
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我國(guó)科學(xué)家研制出靶向Her2陽(yáng)性乳腺癌導(dǎo)入小分子干擾RNA的新方法
2013-6-14 閱讀(318)
中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)教授團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科技大學(xué)微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王均教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)家杰出青年基金和科技部“973”等項(xiàng)目的支持下，開展國(guó)內(nèi)外合作研究，聯(lián)合探索出一種靶向Her2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞導(dǎo)入小分子干擾RNA（siRNA）的方法。這項(xiàng)歷時(shí)6年多的科學(xué)研究研制出利用單鏈片段抗體與魚精蛋白的融合蛋白靶向輸送針對(duì)調(diào)控細(xì)胞有絲分裂周期的關(guān)鍵基因，保羅樣激酶1（Polo-like kinase 1, PLK1）的siRNA，從而達(dá)到抑制Her2陽(yáng)性乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的，為治療Her2陽(yáng)性乳腺癌開辟了新的思路。該研究成果于4月18日以研究文章（Research Article）形式發(fā)表在Science雜志的子刊，Science Translational Medicine（《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志）上。
我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是其致死的主要原因。臨床上大約20-35%的浸潤(rùn)性乳腺癌為Her2陽(yáng)性乳腺癌，這種表型的乳腺癌患者臨床表現(xiàn)為侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差。雖然使用曲妥珠單克隆抗體抑制Her2的功能可以延長(zhǎng)Her2陽(yáng)性乳腺癌患者的生存期，但是仍有15%經(jīng)曲妥珠單克隆抗體治療的乳腺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且有接近60% Her2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用曲妥珠單克隆抗體治療無效。因此，臨床上仍然迫切要求開發(fā)新的針對(duì)Her2陽(yáng)性乳腺癌的治療方法。
宋爾衛(wèi)教授前期研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)HIV病毒gp120蛋白的片段抗體與魚精蛋白融合，能有效地把抗HIV的siRNAs輸送到HIV感染細(xì)胞內(nèi)（該研究工作于2005年作為封面故事之一發(fā)表于Nature biotechnology雜志上）。本研究在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步深入改造融合蛋白，采用分子量更小的單鏈片段抗體作為“彈頭”，并采用荷正電魚精蛋白，降低了融合蛋白的分子量和免疫原性，并通過昆蟲細(xì)胞桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)提高融合蛋白的表達(dá)和純化效率。在體外細(xì)胞培養(yǎng)體系，證明該融合蛋白能選擇性把siRNA導(dǎo)入Her2陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞，而對(duì)Her2陰性細(xì)胞沒有影響。在體內(nèi)，靜脈輸注的融合蛋白可以攜帶siRNA較地進(jìn)入Her2高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞，并在腫瘤內(nèi)維持較長(zhǎng)的有效siRNA濃度，達(dá)到良好的抑制Her2陽(yáng)性乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。而且輸注融合蛋白包裹的siRNA進(jìn)入Her2陰性的正常器官組織量較少，減少siRNA對(duì)機(jī)體的毒性。因此，單鏈片段抗體與荷正電多肽的融合蛋白有可能成為解決如何在體內(nèi)把治療性siRNA選擇性導(dǎo)入特異的組織細(xì)胞的方法，從而進(jìn)一步提高siRNA的治療效率，減少副作用。目前，宋教授已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲得該方法的發(fā)明授權(quán)。
Science Translational Medicine的編輯在評(píng)價(jià)這種治療方法的價(jià)值時(shí)用“射箭要射靶心”的形象例子來比喻這種靶向?qū)雜iRNA的方法，并認(rèn)為該融合蛋白輸送抗癌siRNA直接瞄準(zhǔn)了Her2陽(yáng)性乳腺癌這個(gè)靶心，使RNA干擾治療更行之有效，并可以避免“隨機(jī)射擊式”的治療對(duì)無辜健康組織造成的損害。
