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基因毒性雜質(zhì)（或遺傳毒性雜質(zhì)）是指化合物本身能夠直接或間接損傷細(xì)胞DNA，產(chǎn)生基因突變或體內(nèi)誘變，具有致癌可能或者傾向的一類(lèi)物質(zhì)。近年來(lái)，已經(jīng)上市的藥品中由于存在痕量的基因毒性雜質(zhì)而引發(fā)大規(guī)模醫(yī)療事故，繼而藥品被召回的事件時(shí)有發(fā)生。FDA、EMA、ICH先后發(fā)布了對(duì)基因毒性雜質(zhì)的指導(dǎo)原則，推薦使用毒理學(xué)關(guān)注閾值TTC（1.5 μg/day）作為基因毒性雜質(zhì)的可接受限度。我國(guó)2020版《中國(guó)藥典》新增了《遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則》，藥企在研發(fā)過(guò)程中越來(lái)越關(guān)注基因毒性雜質(zhì)的控制和檢測(cè)?；撬狨ヮ?lèi)化合物作為一類(lèi)典型的基因毒性雜質(zhì)，可以直接或間接地代謝活化后的烷基化DNA。

現(xiàn)有的磺酸酯類(lèi)化合物氣相和氣質(zhì)檢測(cè)方法通常需要進(jìn)行衍生，操作繁瑣。運(yùn)用GC進(jìn)行檢測(cè)，方法定性能力差且靈敏度低，GC-MS方法雖然可以提高檢測(cè)靈敏度，但對(duì)于一些基質(zhì)復(fù)雜的藥物抗干擾能力較差。相較之下，GC-MS/MS方法具有較高的抗干擾能力以應(yīng)對(duì)復(fù)雜的藥物基質(zhì)，且檢測(cè)靈敏度高、準(zhǔn)確性好，是檢測(cè)藥品中磺酸酯類(lèi)化合物的有效手段。因此，本應(yīng)用中心針對(duì)三種對(duì)甲苯磺酸酯基因毒性雜質(zhì)，基于自主研制的GC-MS/MS平臺(tái)建立了對(duì)甲苯磺酸酯的快速且高靈敏度的檢測(cè)方法。

關(guān)鍵詞：GC-MS/MS、醫(yī)藥、口服藥劑、對(duì)甲苯磺酸酯、基因毒性雜質(zhì)

實(shí)驗(yàn)部分

儀器

表1氣相色譜—三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀

表2 氣相色譜—三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀參數(shù)

試劑及標(biāo)準(zhǔn)品

標(biāo)準(zhǔn)品：對(duì)甲苯磺酸甲酯、對(duì)甲苯磺酸乙酯、對(duì)甲苯磺酸異丙酯均購(gòu)自Stanford Analytical Chemicals，于4℃冰箱保存。

試劑：丙酮和乙酸乙酯均為色譜級(jí)。

樣品前處理

（1）水溶性藥品

稱(chēng)取藥品粉末，加水振搖均勻，超聲10 min，再加入乙酸乙酯，振搖混勻后充分超聲提取，取上層有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉除水后，過(guò)濾膜，上機(jī)測(cè)試。

（2）脂溶性藥品

稱(chēng)取藥品粉末，加入乙酸乙酯，振搖均勻，超聲10 min，過(guò)濾膜，上機(jī)測(cè)試。

線性和檢出限

在對(duì)應(yīng)的線性范圍內(nèi)，3種對(duì)甲苯磺酸酯類(lèi)化合物的線性系數(shù)r均在0.995以上，線性良好。以5 μg/L 標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣，按照S/N=10和S/N=3計(jì)算定量限和檢出限，檢出限為0.4~0.8 μg/L，定量限為1.3~2.7 μg/L，具體結(jié)果見(jiàn)表3。對(duì)甲苯磺酸酯類(lèi)化合物總離子流圖如圖1所示。 

圖1  20.0 μg/L對(duì)甲苯磺酸酯類(lèi)化合物總離子流圖

表3 對(duì)甲苯磺酸酯各組分信噪比（5 μg/L濃度水平下）以及檢出限和定量限

加標(biāo)回收率

對(duì)空白藥品進(jìn)行加標(biāo)回收率測(cè)試，加標(biāo)濃度為1 μg/g，連續(xù)進(jìn)樣三針，各目標(biāo)化合物計(jì)算濃度（單位為μg/L）與回收率結(jié)果如下所示，3種對(duì)甲苯磺酸酯平均回收率在80%~110%之間。

樣品測(cè)試

按照2.3中樣品前處理方法處理實(shí)際藥品，實(shí)際藥品中三種對(duì)甲苯磺酸酯均未檢出，色譜圖見(jiàn)圖2。

圖2  實(shí)際藥品色譜圖

結(jié)語(yǔ)

本文建立了一種使用三重四極桿氣質(zhì)聯(lián)用儀測(cè)定藥品中3種對(duì)甲苯磺酸酯類(lèi)化合物的分析方法。本文考察了該方法的線性、精密度、靈敏度和準(zhǔn)確度等，結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)曲線線性良好，相關(guān)系數(shù)大于0.995，方法精密度低于10%，檢出限低于1 μg/L，定量限低于3 μg/L，回收率在80%~110%之間。因此，本方法可以對(duì)藥品中3種對(duì)甲苯磺酸酯類(lèi)化合物進(jìn)行快速、準(zhǔn)確、靈敏的定量分析。

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l 附錄

設(shè)備與耗材方案

一、EXPEC 5231 系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)配置詳情

二、標(biāo)準(zhǔn)品

• 氣相色譜-三重四極桿質(zhì)譜聯(lián)用儀GC-MSMS

  檢測(cè)儀器在線詢價(jià)