引言

蛋白激酶（Protein Kinases）在細(xì)胞激活過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的角色，特別是在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫應(yīng)答中。它們通過(guò)磷酸化作用調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、代謝和凋亡等關(guān)鍵過(guò)程。鑒于蛋白激酶在細(xì)胞功能中的廣泛作用，特別是它們?cè)诿庖呓閷?dǎo)疾病和癌癥中的重要作用，蛋白激酶已成為藥物開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)。

蛋白激酶是一類能夠催化蛋白質(zhì)磷酸化反應(yīng)的酶，它們將ATP或GTP的γ-磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)底物的羥基或酚羥基上，從而改變底物的活性或功能。根據(jù)底物氨基酸殘基的偏好性，蛋白激酶可分為絲氨酸/蘇氨酸激酶、酪氨酸激酶和雙重特異性激酶（既能磷酸化絲氨酸/蘇氨酸，又能磷酸化酪氨酸）。人類基因組編碼超過(guò)518種蛋白激酶，占所有基因的1.7%，是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控的核心元件。

蛋白激酶在免疫細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用

免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞）表達(dá)多種細(xì)胞因子受體和免疫識(shí)別受體，這些受體通過(guò)磷酸化觸發(fā)細(xì)胞激活的初始步驟。在免疫細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，主要的激酶包括受體酪氨酸激酶（RTKs）、受體絲氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶（如Janus激酶JAKs、SRC家族激酶、SYK和TEC家族激酶）以及下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶。這些激酶通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的激活和功能。

主要激酶類別和免疫受體信號(hào)傳導(dǎo)

T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞表達(dá)的關(guān)鍵免疫受體包括不同類別的細(xì)胞因子受體和多鏈免疫識(shí)別受體。僅顯示下游通路的子集，參與免疫受體信號(hào)傳導(dǎo)的主要激酶包括：受體酪氨酸激酶、受體絲氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶，如 Janus 激酶 (JAK) 和 SRC（如 LYN）、SYK 和 TEC（如 BTK）酪氨酸激酶家族，以及更大的下游絲氨酸-蘇氨酸激酶組。

JAK家族激酶抑制劑

Janus激酶（JAKs）是非受體酪氨酸激酶，與細(xì)胞因子受體結(jié)合并磷酸化這些受體以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STATs），從而誘導(dǎo)基因表達(dá)。由于JAKs在細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的核心作用，JAK抑制劑已成為治療多種自身免疫和過(guò)敏性疾病有效手段。例如，托法替布和魯索替尼等JAK抑制劑已被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的治療。

TEC家族激酶抑制劑

TEC家族激酶（如Bruton's酪氨酸激酶BTK）在抗原受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。BTK抑制劑如伊布替尼已被批準(zhǔn)用于治療多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤和移植物抗宿主?。℅VHD）。這些抑制劑通過(guò)抑制BTK的磷酸化活性，阻斷B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路的激活，從而抑制B細(xì)胞的增殖和活化。

ABL激酶抑制劑

ABL激酶抑制劑的發(fā)展是激酶靶向療法的早期里程碑。ABL激酶抑制劑伊馬替尼（格列衛(wèi)）于2000年代初獲批用于慢性髓系白血?。–ML）的治療。伊馬替尼通過(guò)與BCR-ABL融合蛋白結(jié)合并抑制其激酶活性，顯著降低了CML患者骨髓中BCR-ABL細(xì)胞的比例，并延長(zhǎng)了患者的生存期。然而，隨著疾病的進(jìn)展，部分患者會(huì)出現(xiàn)伊馬替尼耐藥，這促使了第二代（如尼洛替尼和達(dá)沙替尼）和第三代（如普納替尼和博舒替尼）ABL激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)。

蛋白激酶藥物的20年

癌癥和免疫介導(dǎo)疾病的主要蛋白激酶抑制劑藥物的批準(zhǔn)時(shí)間表

時(shí)間表列出了批準(zhǔn)年份和適應(yīng)癥，從環(huán)孢菌素獲批用于同種異體移植（1989 年)開(kāi)始，到 JAK 抑制劑（JAKinibs）獲批用于免疫介導(dǎo)疾病至今。

已批準(zhǔn)用于治療炎癥性疾病、惡性腫瘤和血液病的激酶抑制劑藥物

AA,斑禿；AD,特應(yīng)性皮炎；ALL,急性淋巴細(xì)胞白血?。籄S,強(qiáng)直性脊柱炎；ASM,晚期系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥；BTK,布魯頓酪氨酸激酶；CLL,慢性淋巴細(xì)胞白血??；CML,慢性粒細(xì)胞白血病；CSF1R,集落刺激因子1 受體；ET,原發(fā)性或后原發(fā)性血小板減少癥；GCT,巨細(xì)胞瘤；GIST,胃腸道間質(zhì)瘤；GVHD,移植物抗宿主??；HES,嗜酸細(xì)胞增多癥；ILD,間質(zhì)性肺?。籌PF,特發(fā)性肺纖維化；ITP,特發(fā)性血小板減少癥；JAK,Janus  激酶；JIA,幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎；MAPK,絲裂原活化蛋白激酶；MCL,套細(xì)胞淋巴瘤；MF,骨髓纖維化；MZL,邊緣區(qū)白血??；PDGFR,血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體；PP,原發(fā)性紅細(xì)胞增多癥；PRV,真性紅細(xì)胞增多癥；PsA,銀屑病關(guān)節(jié)炎；PT,原發(fā)性血小板增多癥；PV,尋常型天皰瘡；RA,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；ROCK,RHO  相關(guān)卷曲?卷曲蛋白激酶；RSK,受體絲氨酸激酶；RTK,受體酪氨酸激酶；SLL,小淋巴細(xì)胞白血??；SYK,脾酪氨酸激酶；TGFβR,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體；UC,潰瘍性結(jié)腸炎；WM,瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥。

結(jié)語(yǔ)

激酶藥物的適應(yīng)癥已經(jīng)擴(kuò)展到多種疾病，包括免疫抑制、炎癥、自身免疫性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病等。未來(lái)20年，腫瘤將繼續(xù)主導(dǎo)激酶藥物的發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，同時(shí)，腫瘤基質(zhì)微環(huán)境和免疫生物學(xué)的作用將成為重點(diǎn)研究領(lǐng)域。

隨著對(duì)蛋白激酶功能和調(diào)控機(jī)制的深入理解，新型激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)將繼續(xù)成為主要增長(zhǎng)領(lǐng)域。這包括針對(duì)特定激酶的抗體藥物偶聯(lián)（ADC）和雙特異性抗體的開(kāi)發(fā)，例如強(qiáng)生的MET/EGFR雙抗Amivantamab。

全球制藥公司約有30%的研發(fā)支出集中在激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)上，激酶療法的市場(chǎng)每年約有200億美元，預(yù)計(jì)今后將持續(xù)增加。目前全球已有208款蛋白激酶抑制劑藥物獲批，處于注冊(cè)期即將上市的有120款，顯示出這一領(lǐng)域的強(qiáng)勁增長(zhǎng)勢(shì)頭。

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