前言

在人類與病毒的漫長戰(zhàn)斗中，疫苗是我們有力的武-器之一。從曾經(jīng)肆虐的天花病毒到現(xiàn)在依然困擾人類的流感病毒，疫苗為我們的健康保駕護航。

病毒奉行“極簡主義”，由蛋白質(zhì)外殼和內(nèi)部的遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）構成。蛋白質(zhì)保護遺傳物質(zhì)不被宿主免疫系統(tǒng)攻擊，幫助病毒進入宿主細胞，完成入侵、復制等過程。沒有遺傳物質(zhì)的病毒蛋白質(zhì)，就是個“花架子”、“沒有靈魂”，不具備傳染性，但是能夠讓免疫系統(tǒng)識別并記住病毒的樣子，激發(fā)機體產(chǎn)生免疫反應。

基于此，科研人員開發(fā)了病毒疫苗，提前在機體完成一場“免役演習”，訓練免疫系統(tǒng)提前識別并防御病毒。搞清楚病毒的蛋白結構，是疫苗研發(fā)的關鍵“密碼”。

基于蛋白結構的疫苗設計理念

傳統(tǒng)疫苗設計大多依賴于經(jīng)驗，而隨著結構生物學、免疫學等領域的發(fā)展，基于蛋白抗原結構的疫苗設計理念逐漸興起。新的方法能夠提供病毒表面蛋白的原子水平結構信息，快速鑒定和篩選單克隆抗體，以設計出更有效、更穩(wěn)定且具有針對性的疫苗。

高分辨率的結構能夠揭示被中和抗體識別的靜電表面及相關結合位點。通過分析病毒蛋白結構，可以確定哪些亞結構必須保持完整，哪些可以進行優(yōu)化改造。比如在流感疫苗設計中，主要針對病毒的三種表面蛋白：血凝素（HA）、神經(jīng)氨酸酶（NA）和基質(zhì)蛋白2（M2），利用結構疫苗學進行抗原設計，以得到穩(wěn)定、高效且具有跨亞型保護作用的重組抗原。

流感病毒結構及疫苗靶點示意圖

（源自文獻：doi: 10.3390/v14081684）

從蛋白結構到疫苗上市：成功案例

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗見證了結構學設計理念在疫苗上的成功。目前獲得許可的RSV疫苗免疫原為F蛋白。

早在20世紀60年代科研人員就開始研究RSV疫苗，但由于ERD影響造成其研發(fā)一直停滯不前。結構性或構象疫苗的提出及RSV F蛋白穩(wěn)定結構的成功，推動了近十年RSV疫苗的突破性進展。

F蛋白以兩種主要構象狀態(tài)存在：融合前構象（pre-F）和融合后構象（post-F）。2013年，McLellan使用X射線晶體學確定F蛋白的精確形狀。發(fā)現(xiàn)RSV在進入細胞之前，F(xiàn)蛋白為難以捉摸的“棒棒糖”，進入細胞后，看起來像一個“高爾夫球臺”。

研究證實，結構穩(wěn)定的pre-F是產(chǎn)生高效主動免疫的關鍵。Crank等人于2019年在Science發(fā)表文章，在F蛋白的C末端引入S155C和S290C兩個點突變，使其之間形成二硫鍵，并且F蛋白構象上的空腔得到填充，增加了蛋白的穩(wěn)定性?；诖?，設計改造后的F蛋白通過CHO細胞表達穩(wěn)定的融合前F蛋白三聚體亞單位疫苗DS-Cav1。

穩(wěn)定的融合前RSV-F亞單位候選疫苗

（源自文獻：doi: 10.1126/science.aav9033）

通用流感疫苗：蛋白結構研究正當時

通用流感疫苗的靶點包括HA、NA、基質(zhì)蛋白M2胞外區(qū)等。

血凝素蛋白（Hemagglutinin, HA）是一種存在于流感病毒表面的糖蛋白，通過與宿主細胞膜上的唾液酸受體相結合，協(xié)助病毒包膜與宿主細胞膜相互融合。因此HA是流感疫苗開發(fā)的主要靶點之一。HA的頂部容易發(fā)生抗原漂移，而不同亞型見HA的莖部高度保守，因此刪去頂部區(qū)域的HA能夠產(chǎn)生廣泛的免疫反應，常被用于通用流感疫苗開發(fā)。

神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase, NA）是流感病毒的另一種表面糖蛋白，它對促進病毒從宿主細胞中釋放起重要作用。NA蛋白的相對保守性與廣泛的交叉反應性使其作為抗病毒-藥物開發(fā)的重要靶點，同時也是通用流感疫苗開發(fā)的潛在靶點。

基質(zhì)蛋白M2是一種跨膜蛋白，在病毒侵入細胞時，其可以作為離子通道來維持胞內(nèi)的酸性環(huán)境。M2的胞外區(qū)為M2e，僅有23個氨基酸在各種流感病毒變異株中被發(fā)現(xiàn)高度保守，因此M2e由此也成為開發(fā)通用流感疫苗的熱門靶點。

據(jù)明尼蘇達大學傳染病研究和政策中心CIDRAP統(tǒng)計，截至2025年1月7日，全-球已有165款通用流感疫苗處于臨床前研究階段，42款疫苗進入臨床研究階段，其中16款、18款和8款疫苗分別進入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。但目前無通用流感疫苗產(chǎn)品上市。

但隨著技術的不斷成熟，科學家們對疫苗研發(fā)的不懈努力，我們有理由相信，在未來的某天開發(fā)出通用流感疫苗，從而更好助力預防流感和應對流感大流行！

?義翹神州疫苗開發(fā)解決方案

義翹神州擁有技術平臺和豐富的生產(chǎn)經(jīng)驗，為滅活疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗和病毒載體疫苗等多種疫苗研發(fā)提供解決方案。我們的產(chǎn)品和服務涵蓋了從早期開發(fā)、臨床前研究、臨床試驗到生產(chǎn)和質(zhì)量控制，助力客戶高效推進研發(fā)項目。同時，義翹神州緊密關注行業(yè)動態(tài)，不斷創(chuàng)新和豐富自身的產(chǎn)品線，以期更好地服務客戶，全力推動疫苗研發(fā)進程。

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【參考文獻】

1. Wen-Chien Wang, et al. Progress towards the Development of a Universal Influenza Vaccine. Viruses, 2022.  doi.org/10.3390/v14081684

2. Crank et al. A proof of concept for structure-based vaccine design targeting RSV in humans. Science, 2019. Doi: 10.1126/science.aav9033

3. ivr.cidrap.umn.edu/universal-influenza-vaccine-technology-landscape