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暴露組學(xué)是一門(mén)新興的研究領(lǐng)域，側(cè)重于分析和測(cè)量人類(lèi)在一生中暴露于環(huán)境和生活方式因素的總體程度，以及這種暴露對(duì)人類(lèi)健康的影響。其研究范圍包括化學(xué)物質(zhì)，污染物，輻射，飲食和體育鍛煉等生活方式因素的暴露，以及可能影響健康和幸福的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)因素。暴露組學(xué)研究旨在更好地理解環(huán)境暴露和人類(lèi)健康結(jié)果之間的復(fù)雜相互作用，以預(yù)防和減輕與此類(lèi)暴露有關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)。高分辨質(zhì)譜技術(shù)作為一種強(qiáng)大的化學(xué)分析手段，被廣泛應(yīng)用于暴露組學(xué)的相關(guān)領(lǐng)域研究中。

本次我們分享兩篇應(yīng)用Orbitrap進(jìn)行暴露組學(xué)相關(guān)研究的文章。

 文章一 

探究食源性多酚化合物

對(duì)于人體的暴露組學(xué)研究[1]

Part.1

研究背景

質(zhì)譜非靶向代謝組學(xué)研究流程由于其檢測(cè)目標(biāo)可涵蓋機(jī)體內(nèi)的全部?jī)?nèi)源性代謝物、飲食攝入物以及環(huán)境污染物而被廣泛應(yīng)用于暴露組相關(guān)物質(zhì)的研究檢測(cè)?；谏鲜隽鞒趟鶞y(cè)得的生物樣品數(shù)據(jù)中可含有上萬(wàn)個(gè)特征信號(hào)，雖然經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)發(fā)掘和多數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)，很多與宿主、微生物代謝以及常見(jiàn)環(huán)境暴露因素（包括煙草、藥品和環(huán)境污染物）的化合物可得到解析鑒定，但是數(shù)據(jù)中的大部分特征信號(hào)仍然為未知物，被稱(chēng)為“代謝組學(xué)暗物質(zhì)"(metabolomics dark matter)。

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考慮到日常飲食中大量植物成分的存在，上述暗物質(zhì)中極有可能包括大量植物化學(xué)成分及其在人體、腸道微生物體內(nèi)代謝產(chǎn)生的代謝物。本文作者以多酚類(lèi)物質(zhì)為切入點(diǎn)，研究食源性植物化學(xué)物質(zhì)在人體內(nèi)暴露情況。

Part.2

建立多酚類(lèi)化合物譜圖庫(kù)

研究人員總結(jié)歸納了常見(jiàn)蔬菜水果中的已知多酚類(lèi)物質(zhì)清單，并參考相關(guān)食品組學(xué)文章中采用質(zhì)譜分析所檢測(cè)到的多酚類(lèi)物質(zhì)，從而生成了目標(biāo)化合物列表并收集到166種對(duì)照品。這些對(duì)照品包括57種苯甲酸、苯甲醛、苯環(huán)衍生物，12種肉桂酸，16種苯乙酸，11種苯丙酸，9種嘌呤衍生物，8種馬尿酸，5種色氨酸-吲哚衍生物，3種吡啶甲酸，2種兒茶酚胺等。

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研究人員在Q Exactive HF-X高分辨液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)上建立了非靶向代謝組學(xué)方法測(cè)試多酚類(lèi)化合物對(duì)照品，建立譜圖數(shù)據(jù)庫(kù)。166種對(duì)照品中有151種化合物可被質(zhì)譜檢測(cè)到，其中90種可在正、負(fù)離子模式下同時(shí)被檢測(cè)到。

Part.3

檢測(cè)尿液和血漿中的

多酚類(lèi)食源性代謝物

研究人員由美國(guó)兒童健康暴露分析資源組織(Child Health Exposure Analysis Resource, CHEAR)獲得參照尿液和血漿樣本。經(jīng)過(guò)蛋白沉淀處理后，直接用于液質(zhì)聯(lián)用分析。研究人員將代謝物鑒定結(jié)果分為三個(gè)等級(jí)：OL1(MS、RT和MS/MS匹配)、OL2a(MS和RT匹配)和OL2b(MS和MS/MS匹配)。最終，在人體尿液和血漿樣本中檢測(cè)到123種代謝物。

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Part.4

總 結(jié)

本文作者以多酚類(lèi)化合物為例，描述了建立飲食暴露組數(shù)據(jù)庫(kù)(Dietary Exposome Library, DEL)的流程方法。通過(guò)不斷完善數(shù)據(jù)庫(kù)，有望進(jìn)一步提高體內(nèi)生物樣本中化合物的鑒定覆蓋率，闡明飲食暴露對(duì)于機(jī)體的影響。

 文章二 

膽汁淤積性肝病的暴露組學(xué)

與代謝組學(xué)研究[2]

Part.1

研究背景

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)和原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)作為罕見(jiàn)的膽汁淤積性肝病，由于對(duì)其病因認(rèn)知不足，導(dǎo)致治療手段有限、預(yù)后效果差。尤其是肝毒性以及其他影響代謝的環(huán)境物質(zhì)在疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的可能作用仍然缺乏研究。

本文作者應(yīng)用暴露組學(xué)-代謝組學(xué)相結(jié)合的方式來(lái)揭示PSC和PBC的潛在致病因素。通過(guò)全暴露組關(guān)聯(lián)分析(exposome-wide association study, EWAS)檢測(cè)包括農(nóng)藥、添加劑、持續(xù)污染物等環(huán)境物質(zhì)暴露，分析環(huán)境物質(zhì)在PSC和PBC發(fā)生過(guò)程中的作用。通過(guò)全代謝組關(guān)聯(lián)分析(metabolome-wide association studies, MWAS)探究體內(nèi)代謝途徑在PSC和PBC疾病狀態(tài)下的變化和差異。

Part.2

全暴露組關(guān)聯(lián)分析

研究人員應(yīng)用Q Excative GC Orbitrap 高分辨氣質(zhì)聯(lián)用儀對(duì)病人、健康人的血漿樣本中的環(huán)境物質(zhì)進(jìn)行非靶向分析。在數(shù)據(jù)處理方面，非靶向數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)log2-轉(zhuǎn)換、四分位差歸一化處理，統(tǒng)計(jì)模型考慮年齡、性別等因素的影響，探究環(huán)境物質(zhì)與PSC、PBC的關(guān)聯(lián)。研究人員將錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(false discovery rate, FDR)限值設(shè)置為20%，篩選出54個(gè)與PSC相關(guān)的物質(zhì)。作為差異排名前6位的物質(zhì)，C-256通過(guò)NIST 2017數(shù)據(jù)庫(kù)匹配，被鑒定為氨基甲酸酯類(lèi)農(nóng)藥芽根靈(terbucarb)。值得注意的是，在非靶向分析中，未找到與PCB相關(guān)的環(huán)境 物質(zhì)。

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同時(shí)，研究人員還通過(guò)Q Excative GC Orbitrap 高分辨氣質(zhì)聯(lián)用儀和Orbitrap Exploris系列高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀對(duì)血漿中的環(huán)境物質(zhì)進(jìn)行了554種物質(zhì)靶向分析。最終通過(guò)GC-HRMS和LC-HRMS分別檢測(cè)到55種和71種環(huán)境物質(zhì)。將P < 0.05 作為差異物質(zhì)篩選條件，分別發(fā)現(xiàn)12種和8種與PSC、PBC相關(guān)的環(huán)境物質(zhì)。

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Part.3

全代謝組關(guān)聯(lián)分析

研究人員在Orbitrap Exploris系列高分辨液質(zhì)聯(lián)用平臺(tái)上，采用HILIC和反相色譜兩種分離模式對(duì)80個(gè)PSC病人和40個(gè)健康人血漿樣本中的內(nèi)源性代謝物進(jìn)行分析檢測(cè)，分別檢測(cè)到了11634個(gè)和9109個(gè)特征信號(hào)。其中，有1204個(gè)特征信號(hào)與PSC相關(guān)。對(duì)40個(gè)PBC病人和40個(gè)健康人血漿樣本中內(nèi)源性代謝物分析中，HILIC和反相色譜分離模式分別檢測(cè)到了11729個(gè)和9294個(gè)特征信號(hào)，其中703個(gè)特征信號(hào)與疾病相關(guān)。經(jīng)代謝通路識(shí)別分析發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，PSC病人和PBC病人分別有27條和10條代謝通路中的代謝物含量發(fā)生顯著上調(diào)，9條代謝通路在兩種疾病條件下都發(fā)生變化，其中膽汁酸生物合成是兩種疾病條件下變化最為明顯的代謝通路。

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Part.4

EWAS × MWAS

研究人員通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析檢查環(huán)境物質(zhì)與內(nèi)源性代謝通路間的關(guān)聯(lián)。在PSC和PBC兩種疾病狀態(tài)下，相互作用網(wǎng)絡(luò)中分別生成了3個(gè)和2個(gè)聚類(lèi)節(jié)點(diǎn)。其中，對(duì)于PSC分析最大的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)為氨基甲酸酯類(lèi)農(nóng)藥芽根靈，該節(jié)點(diǎn)涵蓋大多數(shù)氨基酸相關(guān)通路、類(lèi)花生酸代謝以及核酸代謝通路。

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Part.5

總 結(jié)

本文將高分辨液相質(zhì)譜平臺(tái)和高分辨質(zhì)譜平臺(tái)聯(lián)用，對(duì)罕見(jiàn)肝病病人和健康人的血漿樣本進(jìn)行了暴露組學(xué)和代謝組學(xué)分析，揭示了外源性環(huán)境污染物對(duì)于膽汁淤積性肝病發(fā)生的影響。