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【概述】

近年來(lái)基因毒性雜質(zhì)成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，甲磺酸酯、苯甲磺酸等磺酸類(lèi)物質(zhì)與微量的低級(jí)醇在合成反應(yīng)中生成烷基磺酸如甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（EMS）、異丙基甲磺酸酯（IMS）、正丁基甲磺酸酯（NBMS），以及芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯（MBS）、苯磺酸乙酯（EBS）、對(duì)甲苯磺酸酯（MP-TS），這些物質(zhì)可與DNA發(fā)生烷基化反應(yīng)，從而可能成為引發(fā)癌癥的誘因，因此控制藥物中該類(lèi)雜質(zhì)的毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）水平非常重要，歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署（EMEA）發(fā)布了關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的大攝取量為1.5μg/d。這些潛在基因毒性的存在引起管理機(jī)構(gòu)的高度重視]，為防止奈非那韋事件的發(fā)生，EMEA首先實(shí)施詳細(xì)指南控制雜質(zhì)限度，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）隨后頒布指南草案，藥品注冊(cè)協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）也對(duì)基因毒性雜質(zhì)做出限度規(guī)定，《歐洲藥典》增補(bǔ)版7.3明確指出采用衍生化法檢測(cè)藥物中MMS、EMS、IMS（2.5.38）。本文簡(jiǎn)要介紹了近年來(lái)磺酸酯類(lèi)雜質(zhì)檢測(cè)方法的研究進(jìn)展，探討了不同檢測(cè)方法的特點(diǎn)及不足；同時(shí)說(shuō)明了雜質(zhì)產(chǎn)生條件和避免該類(lèi)雜質(zhì)產(chǎn)生的具體措施，從而有效地控制雜質(zhì)限度。

【實(shí)驗(yàn)/設(shè)備條件】

表1.儀器參數(shù)設(shè)置

表2.分析物保留時(shí)間及定性定量離子

【實(shí)驗(yàn)/操作方法】

溶液配制

標(biāo)準(zhǔn)溶液：取本品30 mg溶于10mL甲苯溶液中，取50μL置于容量瓶中采用80%乙腈水溶液稀釋至25mL，做為標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液A。

準(zhǔn)確稱取60g NaI+30 mg硫代硫酸鈉溶于50mL水中，做為衍生化試劑B。

將A稀釋至不同濃度的甲基磺酸酯1mL待用。

取以上0.5 mL甲基磺酸酯待用液+0.5mL衍生化試劑B于20mL頂空瓶中，待分析。

樣品的前處理

稱取某樣品50 mg，溶于0.5 mL 80%乙腈水溶液，加入0.5mLNaI溶液于頂空瓶中，待上機(jī)分析。

【實(shí)驗(yàn)結(jié)果/結(jié)論】

頂空條件的選擇

本實(shí)驗(yàn)選取80%乙腈水溶液做溶劑，可將待分析藥品*溶解，溶劑中含大量有機(jī)溶劑因此頂空溫度不易過(guò)高，同時(shí)隨著樣品平衡溫度的升高，進(jìn)入氣相的有機(jī)物的量增加，從而可以提高分析的靈敏度，但當(dāng)孵化溫度過(guò)高時(shí)，對(duì)分析目標(biāo)物碘代烷的靈敏度有影響，從而降低氣相中目標(biāo)化合物的相對(duì)濃度，本實(shí)驗(yàn)中主要考察了40℃、60℃、80℃的平衡溫度對(duì)靈敏度的影響，試驗(yàn)結(jié)果表明選擇平衡溫度80℃時(shí)目標(biāo)化合物的靈敏度大，更適宜分析。實(shí)驗(yàn)中傳輸線溫度選擇110℃以保證沒(méi)有水氣帶入色譜柱，影響分析效果。

當(dāng)孵化時(shí)間增長(zhǎng)分析物在水相和氣相兩相中的分配系數(shù)越小，當(dāng)孵化時(shí)間達(dá)到一定時(shí)間分析物在兩相間達(dá)到大的分配，此時(shí)為分析時(shí)間，本實(shí)驗(yàn)中考察了10 min，20 min，30 min，40 min，50 min，對(duì)孵化效率的影響，實(shí)驗(yàn)終結(jié)果表明，當(dāng)孵化時(shí)間為20 min時(shí)效率高。如下圖為不同孵化時(shí)間下孵化效率的比較圖。

圖1. 15μg/L甲基磺酸酯衍生后在不同膜厚Wax色譜柱上的分離情況

色譜柱的選擇

參考?xì)W洲藥典8.0中對(duì)藥品中甲基磺酸酯的分析測(cè)定方法，符合藥品中基因毒性物質(zhì)*。本方法采用NaI衍生法將甲基磺酸酯衍生為碘jia烷、碘乙烷、碘異丙烷，通過(guò)頂空法進(jìn)行分析測(cè)定。分析的目標(biāo)化合物碘jia烷、碘乙烷、碘異丙烷為極性低沸點(diǎn)化合物，因此采用極性色譜柱，本方法中考察了Tg-Wax 30 m×0.25μm×0.25 mm和Tg-Wax 30m×0.5μm×0.25 mm兩種不同膜后色譜柱，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選擇膜厚為0.25μm的色譜柱時(shí)，由于衍生產(chǎn)物沸點(diǎn)低，在色譜柱上保留能力較小，需將初始溫度降到30℃低溫，此時(shí)色譜峰形較差，有托尾現(xiàn)象。

當(dāng)選擇0.5μm色譜柱時(shí)，色譜峰拖尾得到改善，同時(shí)出峰時(shí)間推后，可將初始溫度升至35℃。如下圖為兩種色譜柱下分析物的色譜圖。

標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖及樣品加標(biāo)色譜

甲基磺酸酯為藥物生產(chǎn)中的副產(chǎn)物，本方法選擇某樣品測(cè)定，發(fā)現(xiàn)其中含有甲基甲磺酸酯、甲基異丙基磺酸酯，某藥品中無(wú)其它物質(zhì)對(duì)所分析物質(zhì)干擾，如圖2為某樣品及其加標(biāo)色譜圖。其中下圖為樣品加標(biāo)色譜圖。

圖2.圖為加標(biāo)1.5μg/g濃度樣品加標(biāo)、樣品色譜圖，其中2.01為甲基磺酸甲酯，2.54為甲基磺酸乙酯，2.82為甲基磺酸異丙酯

線性、檢出限及RSD

配制濃度分別為：1.0、5.0、15.0、75.0、150μg/L的校準(zhǔn)溶液，采用上述方法分別進(jìn)樣分析，考察各組分在1.0-150μg/L濃度范圍內(nèi)的線性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明3種組分在1.0-150μg/L線性關(guān)系良好，線性相關(guān)系數(shù)均大于0.999（見(jiàn)表3）。

對(duì)某樣品添加混合標(biāo)準(zhǔn)溶液（加標(biāo)濃度為0.02μg/g、1.5μg/g），考察三種甲基磺酸酯的加標(biāo)回收情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明各組分的加標(biāo)回收率均在85.0-103%之間，符合日常分析檢測(cè)的要求。對(duì)0.02、1.5μg/g加標(biāo)水平平行測(cè)定6次，平均RSD值在5.2-7.3%，符合穩(wěn)定性要求。

同時(shí)以三倍信噪比計(jì)算各組分檢出限，各組分儀器檢出限在0.2-1.0μg/L（見(jiàn)表3）。

表3.線性、檢出限及RSD數(shù)據(jù)（n=3）

結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)采用賽默飛世爾科技Triplus 300頂空自動(dòng)進(jìn)樣器結(jié)合1300GC配ISQ質(zhì)譜檢測(cè)器分析藥品中的3種基因毒性物質(zhì)——甲基磺酸酯，樣品通過(guò)衍生法采用頂空進(jìn)樣方式，方法準(zhǔn)確，靈敏度高，滿足檢測(cè)要求。

【儀器/耗材清單】

儀器：Trace 1310-ISQ SSL進(jìn)樣口 Triplus-300頂空自動(dòng)進(jìn)樣器

色譜柱：TG-Wax MS, 30 m, 0.25 mm, 0.5μm