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安捷倫7700x ICP-MS 在測(cè)定原料藥元素雜質(zhì)中的應(yīng)用
閱讀：977 發(fā)布時(shí)間：2022-9-13引言美國(guó)藥典 (USP) 組織目前正在開(kāi)發(fā)藥物中無(wú)機(jī)（元素性）雜質(zhì)的新監(jiān)測(cè)方法。新通則 USP<232>和 <233>（規(guī)程）將在 2013 年實(shí)施。USP<232> 為覆蓋面更廣的無(wú)機(jī)（元素）雜質(zhì)（As、Cd、Hg、Pb、V、Cr、Ni、Mo、Mn、Cu、Pt、Pd、Ru、Rh、Os 和 Ir）規(guī)定了新的、更低的允許日接觸量 (PDE) [1]。表 3 給出了規(guī)定元素的列表及 PDE。USP<233> 中提出了兩項(xiàng)儀器技術(shù)：ICP-OES 和 ICP-MS[2]。不過(guò)，應(yīng)當(dāng)注意，USP<232> 中規(guī)定的 PDE必須根據(jù)藥品類型和給藥途徑進(jìn)行調(diào)整。例如，注射或吸入的藥品 PDE 必須調(diào)整為口服的十分之一，而大體積輸液 (LVP) 藥物（每日劑量高于 100 mL）的 PDE 則需為基礎(chǔ) PDE 的百分之一。USP<232> 還為藥用物質(zhì)和賦形劑給出了各組分，其中假設(shè)最高日劑量小于或等于 10 g/天。表 3 還給出了消解液中的組分濃度以及7700x ICP-MS 的儀器檢測(cè)限，以作比較。2USP<233> 進(jìn)一步規(guī)定了用于藥物元素雜質(zhì)分析的任何儀器在進(jìn)行系統(tǒng)適用性檢定時(shí)應(yīng)該采用的樣品制備與方法驗(yàn)證規(guī)程 [2]。對(duì)用于新 USP<232>/<233> 方法的分析儀器進(jìn)行驗(yàn)證將以性能確認(rèn)為基礎(chǔ)，USP<233> 規(guī)定了實(shí)驗(yàn)室必須用來(lái)確保分析過(guò)程“特異、準(zhǔn)確、精確"的分析及驗(yàn)證規(guī)程。在本研究中，我們依照 2011 年 5 月修訂的 USP<232>/<233> 使用 Agilent 7700x ICP-MS 分析明膠膠囊樣品而進(jìn)行方法驗(yàn)證和系統(tǒng)適用性性能測(cè)試
實(shí)驗(yàn)部分樣品制備許多藥品及原材料都需要進(jìn)行酸化消解。USP<233> 指出難溶解的樣品需要用“強(qiáng)酸"消解，依照 USP<233>，是密閉容器（高溫高壓）微波消解。表 1 給出了本研究中制備明膠膠囊樣品時(shí)所用的微波消解方法。Agilent ICP-MS 應(yīng)用專家確立了在 ICP-MS 樣品分析中有Hg 和 PGE 等元素時(shí)，用于穩(wěn)定樣品的低鹽酸濃度應(yīng)為0.5%；如果分析物中有 Os 等元素時(shí)，則可能需要提高鹽酸濃度（約 3%）以確保樣品溶液長(zhǎng)期穩(wěn)定。USP<232>/<233> 并沒(méi)有明確指出必須確定消解后樣品的穩(wěn)定性，但是確保樣品在數(shù)天之內(nèi)穩(wěn)定是制藥行業(yè)的普遍要求，并且已經(jīng)過(guò) FDA 和國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議 (ICH) 的討論。因此，我們對(duì)所有制備的樣品均采用 2% HNO3 與 0.5% HCl 基質(zhì)，以確保 Hg 和 PGE 的穩(wěn)定性。
儀器我們采用 Agilent 7700x ICP-MS 分析了 2011 年 5 月修訂的 USP<232> 中規(guī)定的全部 16 種元素。對(duì)于校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品、消解樣品的多個(gè)平行樣、按 USP<233> 規(guī)定的濃度加標(biāo)的樣品，我們進(jìn)行了所有分析物與內(nèi)標(biāo)的測(cè)定。安捷倫的《藥物 ICP-MS 分析》[3] 對(duì) 7700x 系統(tǒng)尤其適用于分析消解藥物樣品的原因進(jìn)行了探討，具體可以歸納為以下幾點(diǎn)：• 7700 系列產(chǎn)品能夠提供非常高的等離子體溫度，從而改善基質(zhì)耐受性、降低干擾并使難電離的元素（如砷、鎘、汞和鉑族元素中的鋨、銥、鉑）更*地電離（并因此具有更高、更一致的靈敏度）• 7700x 的氦氣碰撞模式是*的去除復(fù)雜、可變樣品基質(zhì)中對(duì)多種分析物的各種多原子干擾的有效的手段 [4]。氦氣模式不僅能夠提供更低的檢測(cè)限和更準(zhǔn)確的結(jié)果，還允許使用第二或輔助性同位素 [5]，可用于明確地鑒定 USP<233> 中所要求的分析物3• 7700x 還可以配置成適于分析藥物樣品制備時(shí)常用到的所有溶劑，如果需要，還可以容易地與高效液相色譜（和氣相色譜）聯(lián)用，用于砷和汞的形態(tài)分析• 7700x 氦氣碰撞模式還可以進(jìn)行快速半定量篩查分析，從而對(duì)未知樣品進(jìn)行快速表征。該操作模式對(duì)于任何過(guò)程污染物的測(cè)定或生產(chǎn)故障的分析也非常有用
分析方法整個(gè)實(shí)驗(yàn)中均使用配有 Micromist 霧化器的標(biāo)準(zhǔn) Agilent7700x ICP-MS。表 2 給出了用于分析明膠膠囊樣品的操作條件。
結(jié)果系統(tǒng)適用性檢查如前所述，USP<232> 中規(guī)定的 PDE 水平可采用 ICP-OES或 ICP-MS 測(cè)量。ICP-MS 的低檢測(cè)限和寬動(dòng)態(tài)線性校準(zhǔn)范圍（7700 系列達(dá) 9 個(gè)數(shù)量級(jí)）對(duì)于某些應(yīng)用場(chǎng)合可能是必需的，比如需要高倍稀釋時(shí)，或者藥物需要以吸入或注射方式給藥時(shí)。低檢測(cè)限對(duì)于分析 USP<232> 中規(guī)定的某些可能有毒的痕量元素尤為重要，尤其是砷、鎘、汞和鉛。圖 1 給出了這些元素在氦氣模式下的校準(zhǔn)曲線，其中包括具有代表性的鉑族元素鉑和鈀，USP<232> 規(guī)定如果將這些鉑族元素作為工藝催化劑在生產(chǎn)中加入則需要對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
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結(jié)論USP<232>/<233> 通則草案中提出的有關(guān)藥物樣品制備和分析的新方法為藥物實(shí)驗(yàn)室更新原有方法和儀器提供了契機(jī)，以解決當(dāng)前重金屬測(cè)試 (USP<231>) 中存在的一些局限性。本研究證明，與密閉容器微波消解以及采用鹽酸穩(wěn)定樣品相結(jié)合，Agilent 7700x ICP-MS 能夠測(cè)定典型藥物樣品消解液中所有低含量的規(guī)定元素。氦氣模式使方法建立和常規(guī)操作簡(jiǎn)單方便，使用一套一致的儀器操作條件就可以分析所有的分析物和樣品。系統(tǒng)性能驗(yàn)證得到的數(shù)據(jù)輕易滿足了準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性和加標(biāo)回收率的方法要求，痕量元素的檢測(cè)限比控制限低幾個(gè)數(shù)量級(jí)。從而再次保證了 7700x 能夠滿足 USP 方法規(guī)定的藥物分析要求，即使將來(lái)控制限再大幅降低也可以滿足。