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“身體是革命的本錢"，這一觀點在當(dāng)今依然具有重要意義，對于在奇點糕實驗室中頻繁出現(xiàn)的CD8+ T細(xì)胞而言更是如此。CD8+ T細(xì)胞在長期慢性抗原刺激下經(jīng)典地發(fā)生耗竭，這可以被視為一種“過勞"現(xiàn)象。如果在耗竭過程中，某些細(xì)胞向已經(jīng)接近耗竭的CD8+ T細(xì)胞繼續(xù)呈遞抗原，這無疑會成為壓垮駱駝的最后一根稻草。
那么，這根“最后一根稻草"究竟是誰呢？近日，美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團隊在《Immunity》期刊上發(fā)表的研究論文揭示了答案。在著名的免疫“冷腫瘤"——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）以及多種實體瘤中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）而非其他具有抗原呈遞能力的細(xì)胞，才是通過呈遞MHC-I類抗原加速耗竭前體T細(xì)胞（Tex_prog）向終末耗竭T細(xì)胞（Tex_term）轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。這一發(fā)現(xiàn)表明，以TAMs為切入點進行干預(yù)，或可增敏免疫治療。
一圖總結(jié)論文核心內(nèi)容
近年來，隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，學(xué)界已廣泛接受將耗竭T細(xì)胞劃分為耗竭前體T細(xì)胞（Tex_prog）和終末耗竭T細(xì)胞（Tex_term）兩大亞群的觀點。Tex_prog仍保留一定的干細(xì)胞樣特征，能夠通過自我更新維持細(xì)胞數(shù)量，盡管其細(xì)胞毒性較Tex_term稍弱，但可能對免疫治療的效果具有更為重要的影響。然而，關(guān)于Tex_prog向Tex_term轉(zhuǎn)化的過程及其相關(guān)影響因素的研究仍顯不足。
杜克大學(xué)研究團隊本次以T細(xì)胞耗竭現(xiàn)象極為顯著的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）為主要研究對象。對GBM浸潤的CD8+ T細(xì)胞進行分析發(fā)現(xiàn)，與黑色素瘤或肺癌腦轉(zhuǎn)移灶相比，GBM中Tex_term的占比更高，而Tex_prog的占比相對較低。然而，Tex_prog向Tex_term的轉(zhuǎn)化是一個動態(tài)過程。在將GBM細(xì)胞植入小鼠顱內(nèi)后，第9天時Tex_prog占全部PD-1+ CD8+ T細(xì)胞的60%，而到第21天時，Tex_prog的占比降至20%，同時Tex_term的占比升至70%。
GBM中浸潤的CD8+T細(xì)胞逐漸從以Tex_prog為主轉(zhuǎn)至以Tex_term為主
T細(xì)胞受體（TCR）測序表明，與Tex_term相比，Tex_prog經(jīng)歷的抗原特異性TCR激活和克隆擴增較少。這表明抗原刺激是推動Tex_prog向Tex_term轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素，因此Tex_term的前體很可能是針對腫瘤抗原的腫瘤反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞。這一假設(shè)通過過繼性細(xì)胞實驗得到了證實。然而，敲除癌細(xì)胞的β2M表達，使其無法產(chǎn)生和呈遞MHC-I類抗原，卻并未影響Tex_prog向Tex_term的轉(zhuǎn)化，這表明抗原呈遞的“幕后推手"另有其人。
在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）腫瘤微環(huán)境中，能夠呈遞抗原的細(xì)胞（即抗原呈遞細(xì)胞，APCs）可能包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。基于既往研究提供的細(xì)胞間相互作用數(shù)據(jù)以及各類細(xì)胞的占比（TAMs占瘤內(nèi)浸潤免疫細(xì)胞總數(shù)的40%），研究者推測TAMs最有可能承擔(dān)將MHC-I類抗原呈遞給Tex_prog的任務(wù)。實驗結(jié)果也證實了TAMs在內(nèi)吞和表達MHC-I類抗原方面的能力zui強，且是腫瘤微環(huán)境中最常見的搭載MHC-I類抗原的APCs。
后續(xù)實驗表明，通過敲除關(guān)鍵趨化因子受體CCR2并使用CSF1R單抗清除腫瘤微環(huán)境中的TAMs，可以有效阻止Tex_prog向Tex_term的轉(zhuǎn)化。而清除其他APCs則無法達到類似效果。此外，敲除TAMs在內(nèi)的血細(xì)胞β2M表達會增加Tex_term的占比。這些結(jié)論在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移模型中也得到了驗證，且可能適用于其他實體瘤腦轉(zhuǎn)移。共培養(yǎng)實驗進一步顯示，TAMs呈遞MHC-I類抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭的作用，甚至超過了癌細(xì)胞與腫瘤反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞直接共培養(yǎng)的效果。
最后，研究者分別在膠質(zhì)瘤和結(jié)直腸癌模型小鼠上進行的實驗表明，清除TAMs以阻止Tex_prog向Tex_term轉(zhuǎn)化，雖然不能逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤對免疫治療的耐藥性，但可以顯著增強PD-1抑制劑對結(jié)直腸癌（MC38細(xì)胞系）的療效。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在MHC-I信號之外，TAMs與CD8+ T細(xì)胞之間還存在一些次要的相互作用。未來對這些相互作用的深入解析可能會帶來新的突破。
參考文獻：
[1]Waibl Polania J, Hoyt-Miggelbrink A, Tomaszewski W H, et al. Antigen presentation by tumor-associated macrophages drives T cells from a progenitor exhaustion state to terminal exhaustion[J]. Immunity, 2024.
[2]Miller B C, Sen D R, Al Abosy R, et al. Subsets of exhausted CD8+ T cells differentially mediate tumor control and respond to checkpoint blockade[J]. Nature Immunology, 2019, 20(3): 326-336.
