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技術文章

鋅轉運蛋白8自身抗體顯著改善1型糖尿病的診斷

閱讀:2367          發(fā)布時間:2023-12-5


1型糖尿病(T1DM)是胰島β細胞受到選擇性破壞引起的一種復雜的多因素疾病,胰島細胞出現(xiàn)細胞和體液雙重自身免疫是疾病進程的標志,T1DM常見的血清學標志物有胰島素抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)和鋅轉運蛋白8抗體(ZnT8A)。


ZnT8是一種多次跨膜內(nèi)在蛋白,主要在胰島內(nèi)分泌組織中表達,并負責胰島素分泌顆粒中鋅的高濃度積聚。在分泌胰島素的β細胞中,ZnT8是為胰島素成熟與儲存過程提供鋅的主要參與者。因此,針對ZnT8的抗體可能影響胰島素合成、儲存、分泌等多個重要過程,并可能損害胰島細胞旁分泌/自分泌信號通路。


ZnT8A、GADA、IA-2A和IAA聯(lián)合檢測可使糖尿病發(fā)病時的自身免疫檢出率提高到98%。


鋅轉運蛋白8自身抗體(ZnT8A)作為1型糖尿病(T1DM)中新的獨立血清學標志物,顯著提高了自身抗體檢測在T1DM中的陽性預測值。本項多中心回顧性研究旨在評估ZnT8A在疾病發(fā)病和隨訪中的診斷作用,并通過一個大型意大利兒童T1DM患者隊列對ZnT8A能否作為當前T1DM自身抗體檢測的補充進行評估,結果證實了ZnT8A是T1DM重要的額外和獨立的診斷標志物,支持將其引入常規(guī)診斷過程中,以取代靈敏度較低的方法,并提高整體自身抗體檢測的靈敏度。




方法


患者組(來自6個不同中心):


213例T1DM患者,男:女比54.3%:45.7%,平均年齡11.5±4.2歲。54例為新發(fā)病例(診斷1年內(nèi)),79例為診斷后5年內(nèi),80例為診斷后5年以上。


疾病對照組:


110名年齡和性別與患者組匹配的門診患者,男:女比51.8%:48.2%,平均年齡9.6±4.9歲。凡滿足糖尿病、相關家族史,以及最常見的糖尿病相關自身免疫性疾病(如乳糜瀉、橋本甲狀腺炎)三者其一的患者均從對照組中剔除。


   檢測方法:






結果


1. ZnT8A的檢出率


106/213(49.8%)的T1DM患者檢測到ZnT8A陽性,而對照組僅有3/110 (2.7%)檢測到ZnT8A陽性 (p<0.0001,圖1)。這3例ZnT8陽性樣本中,其中兩例其他四項自身抗體均為陰性,剩余一例樣本,ZnT8A測得濃度為1554 AU/mL, 伴GADA和IA-2A強陽性,提示該患兒是未來5年內(nèi)發(fā)展為糖尿病的高危兒童。


ZnT8A檢出率在低齡患者中較高,0 ~ 6歲組、7 ~ 12歲組和13 ~ 18歲組的陽性率分別為56.3%(18/32)、48.7%(37/76)和48.6%(51/105),但差異無統(tǒng)計學意義(p > 0.05)。


圖1 ZnT8A在T1DM患者組和對照組中的檢出情況。


2. 不同病程患者組中抗體檢出率


在新發(fā)病患者中,ZnT8A與GADA的檢出率相近,為61.1%,在病程1年內(nèi)的患者中,IA-2A與GADA表現(xiàn)出更高的檢出率,而ZnT8A檢出率相對穩(wěn)定;在病程5年以上的患者中GADA保持較高的檢出率,而ZnT8A與IA-2A呈顯著下降。





圖2 不同病程組中抗體的陽性檢出率


3. 聯(lián)合ZnT8A檢測提高檢出率


4/54例(7.4%)新發(fā)患者表現(xiàn)為ZnT8A抗體單陽,2/54例表現(xiàn)為ZnT8A和ICA雙陽,因此,ZnT8A檢測可將新發(fā)病患者組中自身抗體的陽性檢出率從40/54(74.1%)增加到46/54(85.2%)。在其余患者組中(病程≥1年),有4例ZnT8A單陽患者,使實驗室檢查的總體診斷靈敏度從85.9%提高到90.6%。


通過ELISA法分析了131例患者的IAA水平。131例患者中,IAA陽性41例,占比32.1%。新發(fā)患者組(29例)中僅2例(6.9%)IAA呈弱陽性。由于IAA的ELISA檢測在新發(fā)病時的靈敏度極低,且在隨訪中無法區(qū)分外源性和內(nèi)源性胰島素的抗體,因此本研究沒有主要考慮ZnT8A與IAA的比較和相關性。


4. GADA、IA-2A、ZnT8A在ICA陽性和ICA陰性患者中的檢出率


具有ICA-IIF回顧性資料的患者中,35.4%(46/130例)患者報告為ICA陽性。相比之下,這130例患者中GADA陽性75例(57.7%),IA-2A陽性57例(43.8%),ZnT8A陽性60例(46.2%)。因此,ICA的整體靈敏度遠低于GADA、IA-2A和ZnT8A自身抗體。此外,如表1所示,在ICA陰性的患者中,有很大比例(66/84, 78.6%)的患者至少有一種其他自身免疫標志物陽性,而在ICA陽性的患者中,只有4例(4/ 46, 8.7 %)的患者其他自身抗體陰性。值得注意的是,在35例新發(fā)病患者中沒有1例ICA單陽患者,而在23例ICA陰性新發(fā)患者中,7例(30.4%)至少存在一種陽性自身抗體,其中3例為ZnT8A(表1)。因此,所有特異性自身抗體(GADA、IA-2A、ZnT8A和IAA)聯(lián)合檢測的陽性預測值明顯高于ICA-IIF檢測,加測ZnT8A時可進一步提高陽性預測值。



表1 特異性自身抗體在ICA陽性(ICA+)和ICA陰性(ICA-)患者中的檢出率



討論


這項意大利的大型多中心回顧性研究證實,在兒童T1DM的實驗室診斷過程中引入ZnT8A檢測具有重要的提高作用。在該兒童T1DM隊列研究中,ZnT8A檢測在新發(fā)患者中的靈敏度(61.1%)和特異性(97.3%)與先前的研究一致[9,17,18],并且與其他已知的主要糖尿病自身抗體具有可比性,這證實了該檢測的分析可靠性和臨床實用性。


ZnT8A的檢出率在病程4年內(nèi)保持基本穩(wěn)定隨后出現(xiàn)顯著下降,但在病程≥5年的患者中,ZnT8A的檢出率仍有34%,這一現(xiàn)象與另一個高加索隊列的T1DM兒童一致[17]。ZnT8A在新發(fā)病時顯示出與GADA相同的檢出率,略高于IA-2A,但只有GADA在很長的隨訪中顯示出高持久性。在本研究中,ZnT8A在幼兒中的檢出率往往高于青少年,但未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異。


本研究證實了ZnT8A是糖尿病自身免疫的可靠標志物,無論是獨立篩查指標、還是與其他自身抗體聯(lián)合應用,均提高了實驗室檢測的總體診斷性能和陽性預測值。考慮到ICA-IIF和IAA的檢測存在一些技術局限性,并且沒有顯示出對診斷過程有價值的影響,ZnT8A作為目前T1DM生物分析的補充評估顯得更加重要。


值得注意的是,在本研究中,沒有一例ICA和IAA單陽的新發(fā)T1DM患者。因此,當引入ZnT8A作為當前生物標志物的補充時,血清學測試的總體診斷性能顯著提高,可能在不失去靈敏度的情況下可排除ICA和IAA檢測。


本研究目前的數(shù)據(jù)支持GADA、IA-2A和ZnT8A的組合是目前兒童T1DM患者有效和具成本效益的診斷方法。





參考文獻:Fabris M, Zago S, Liguori M, et al. Anti-zinc transporter protein 8 autoantibodies significantly improve the diagnostic approach to type 1 diabetes: an Italian multicentre study on paediatric patients[J]. Autoimmunity Highlights, 2015, 6(1): 17-22.




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