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自身免疫性胃腸動力障礙——梅奧研究結(jié)果
閱讀：1427 發(fā)布時間：2023-8-28亮點提取
本研究提供了免疫治療可能逆轉(zhuǎn)自身免疫性胃腸動力障礙（AGID）的客觀證據(jù)，并闡明了考慮自身免疫在獲得性特發(fā)性胃腸動力障礙中的實際重要性。
本研究的目的是評價免疫治療用于診斷和治療AGID的輔助作用。
本研究是一項回顧性病例系列研究，納入了梅奧診所診治的23例懷疑AGID患者，并對這些患者進(jìn)行了免疫治療試驗(靜脈注射免疫球蛋白或甲潑尼龍)。17例患者經(jīng)免疫治療后病情好轉(zhuǎn)。
前言
自身免疫性胃腸動力障礙(AGID)是一種新近認(rèn)識的臨床疾病，是自身免疫性自主神經(jīng)功能障礙的局限性表現(xiàn)，可作為特發(fā)性或副腫瘤性現(xiàn)象發(fā)生。AGID的臨床表現(xiàn)有胃輕癱、結(jié)腸無力或假性腸梗阻；少數(shù)病例表現(xiàn)為幽門梗阻或痙攣。癥狀包括早飽、腹脹、腹瀉、便秘和非自主的體重減輕。亞急性或隱匿起病，可伴有輕微或明顯的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。
在AGID中，第一種被識別的免疫球蛋白G (IgG)生物標(biāo)志物是1型抗神經(jīng)元核自身抗體（ANNA-1，也被稱為抗Hu抗體）。ANNA-1血清陽性預(yù)測潛在的小細(xì)胞癌(少數(shù)是胸腺瘤)或兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤；與ANNA-1相關(guān)的AGID通常對治療反應(yīng)不佳。另一種伴有靶向包含α3亞基的神經(jīng)節(jié)煙堿型乙酰膽堿受體(gAChR)自身抗體的AGID，通常對抗體耗竭療法有良好響應(yīng)。在主動和被動免疫動物模型中，gAChR抗體均被證實可引起AGID。其他有助于AGID的診斷的幾種特異性神經(jīng)自身抗體包括：電壓門控鉀離子通道復(fù)合物抗體（VGKC Ab）、電壓門控鈣離子通道抗體（N-VGCC Ab和P/Q-VGCC Ab）、肌肉型乙酰膽堿受體抗體（AChR Ab）、橫紋肌抗體、谷氨酸脫羧酶65抗體（GAD65 Ab）和外周蛋白抗體。在31%的外周蛋白IgG血清陽性患者中，胃腸動力障礙是一個突出的癥狀。
用于AGID管理的對癥治療包括止吐藥、促動力藥(如紅霉素)和膽堿酯酶抑制劑。目前有發(fā)現(xiàn)患者在免疫治療后癥狀出現(xiàn)改善，但迄今尚未發(fā)現(xiàn)客觀證據(jù)可證明免疫治療使病情緩解。有研究者建議將免疫治療試驗作為懷疑患自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的診斷工具，靜脈注射甲潑尼龍(IVMP)和大劑量免疫球蛋白(IVIg)被認(rèn)為是安全且合適的治療。目前僅在兩種免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病(慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性和重癥肌無力)中進(jìn)行過隨機對照試驗。本研究評估了免疫治療在懷疑AGID患者中的診斷性試驗的效用。在免疫治療試驗前后進(jìn)行的核素胃腸傳輸研究和測壓提供了療效的客觀證據(jù)。
材料與方法
一、方法
1. 研究對象：由梅奧診所AGID研究小組成員進(jìn)行該研究，連續(xù)評估23例懷疑患有AGID的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)見圖1。
圖1：入組患者的確認(rèn)流程圖
23例患者均伴有胃腸動力障礙的顯著癥狀，19例伴有胃腸動力低下的確證性基線核素成像證據(jù)(即胃排空緩慢，小腸或大腸傳輸延遲)，3例測壓結(jié)果異常(胃十二指腸或結(jié)腸)或重度胃腸動力障礙癥狀，1例有全自主神經(jīng)功能障礙(自主神經(jīng)系統(tǒng)的所有部分均受影響)證據(jù)。這些患者均懷疑自身免疫性病因，在試驗基礎(chǔ)上接受免疫治療(不改變其他藥物)4-12周(靜脈注射大劑量免疫球蛋白或甲潑尼龍)。
懷疑自身免疫性病因包括：根據(jù)臨床懷疑(亞急性起病)、神經(jīng)自身抗體血清陽性(71%)或自身免疫性疾病(如甲狀腺炎、系統(tǒng)性狼瘡)的個人/家族史(表1)。
表1 懷疑AGID的臨床特征
2. 試驗包括：胃腸傳輸試驗、胃十二指腸測壓、結(jié)腸測壓、自主神經(jīng)功能試驗
3. 神經(jīng)自身抗體檢測
所有患者均接受了全面的神經(jīng)自身抗體評估，包括：神經(jīng)元核抗原(ANNA-1[抗Hu]、[抗Ri])和神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)抗原(amphiphysin、浦肯野細(xì)胞抗體1型[抗Yo]、和Tr、塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5 [CRMP-5]和外周蛋白)特異性IgG。還分析了P/Q-VGCC抗體、N-VGCC抗體、VGKC抗體、gAChR抗體、肌肉AChR抗體、橫紋肌抗體、GAD65抗體。
4.免疫治療應(yīng)用
23例患者均完成了6-12周的治療試驗。15例接受靜脈注射免疫球蛋白(IVIg；0.4 g/kg)，5例接受靜脈注射甲潑尼龍（IVMP）治療(每日1,000 mg，連續(xù)3天，之后每周1次)。2例患者接受IVMP治療5天，隨后進(jìn)行IVIg。1例患者在接受IVIg治療3天后出現(xiàn)無菌性腦膜炎，隨后口服潑尼松(60 mg/d)，再后口服麥考酚酯12周。
結(jié)果
1. 基線特征和人口學(xué)信息
23例患者中，21例(91%)為女性；22例(96%)是白種人，1例是西班牙裔(4%)。治療時的中位年齡為38歲(范圍16-76歲)。根據(jù)免疫治療試驗后的改善(主觀或客觀)，患者被分為響應(yīng)組(n = 17)或無響應(yīng)組(n = 6)。2. 響應(yīng)組（n=17）
2. 響應(yīng)組（n=17）
1）響應(yīng)組的臨床特征
表2總結(jié)了17例響應(yīng)者的臨床特征。9例為亞急性(<8周)癥狀發(fā)作，8例為隱匿性(>8周)癥狀發(fā)作。診斷性治療試驗的中位持續(xù)時間為19個月(范圍4 ~ 123個月)。
17例響應(yīng)者中有15例報告便秘。此外，13例患者出現(xiàn)嘔吐，12例出現(xiàn)嚴(yán)重體重下降，9例出現(xiàn)腹脹，7例出現(xiàn)腹痛，5例出現(xiàn)腹瀉，4例出現(xiàn)早飽，3例出現(xiàn)吞咽困難。
腸外自主神經(jīng)癥狀包括：直立不耐受10例(伴暈厥5例)；視覺調(diào)節(jié)問題4例；感覺不適3例；口干2例；排汗障礙2例；排尿困難2例。
自主神經(jīng)功能障礙大致分類為：全自主神經(jīng)功能障礙(自主神經(jīng)系統(tǒng)所有分支均受累)4例；多灶性自主神經(jīng)功能障礙(自主神經(jīng)系統(tǒng)多個分區(qū)受累)7例；局限性自主神經(jīng)功能障礙(局限于胃腸道系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能障礙)6例。
10例患者(59%)同時存在自身免疫性疾病或一級親屬自身免疫家族史(表2)。
表2 17例對免疫治療有響應(yīng)性胃腸動力障礙患者的臨床特征
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2）響應(yīng)組的實驗室檢查
綜合自身免疫血清學(xué)評估顯示，17例響應(yīng)者中有12例(71%)存在特異性神經(jīng)自身抗體。檢測的特異性自身抗體包括：
6例gAChR抗體(中位數(shù)0.17 nmol/L，范圍0.06 ~ 5.89 nmol/L[正常范圍0.00 ~ 0.02 nmol/L])；3例ANNA-1(終點稀釋度1:3840, 1:15360和1:61440[陰性< 1:240])；3例VGKC復(fù)合物抗體(中位數(shù)0.15 nmol/L，范圍0.10 ~ 0.19 nmol/L[陰性為0.00 ~ 0.02 nmol/L])；3例橫紋肌抗體(終點稀釋度1:240, 1:240和1:960[陰性<1:60])；2例外周蛋白抗體(終點稀釋度1:960和1:1920[陰性<1:60])；1例N-VGCC抗體(0.07 nmol/L[陰性為0.00 ~ 0.02 nmol/L])；1例GAD65抗體(0.17 nmol/L[正常范圍0.00 ~ 0.02 nmol/L])。
3）全層活檢結(jié)果（n=2）
有2例患者接受了全層活檢，1例(患者#17，表2)未發(fā)現(xiàn)有提示意義的神經(jīng)自身抗體，小腸全層活檢顯示腸肌間神經(jīng)節(jié)炎，神經(jīng)節(jié)內(nèi)和神經(jīng)節(jié)周圍有CD3+和CD8+淋巴細(xì)胞。CD117免疫染色顯示肌間神經(jīng)節(jié)周圍Cajal間質(zhì)細(xì)胞增大、肥大。1例患副腫瘤性AGID的ANNA-1血清陽性患者(#9，表2)的橫結(jié)腸全層活檢顯示節(jié)段性缺血性壞死。
4）腸外自主神經(jīng)功能測試
在接受檢測的16例患者中，有14例(88%)的自主神經(jīng)功能檢測異常。在接受體溫調(diào)節(jié)汗液試驗的12例患者中，9例(75%)發(fā)現(xiàn)了與小纖維一致的異常：4例腳趾排汗減少；3例斑片狀多灶性排汗減少；1例彌漫性排汗減少；1例雙下肢排汗減少。在16例患者中，12例(75%)的自主神經(jīng)反射篩查異常，10例重度異常(10例泌汗神經(jīng)；9例心臟迷走神經(jīng)；6例腎上腺素能)和2例局限于直立性心動過速的輕度異常。
5）癌癥篩查和放射學(xué)結(jié)果
3例患者ANNA-1血清學(xué)陽性，為副腫瘤性AGID。神經(jīng)自身抗體譜提供了有用的信息，幫助研究者在所有三個病例中尋找并發(fā)現(xiàn)了癌癥：1例為小細(xì)胞肺癌；1例為胸腺瘤；1例為子宮頸小細(xì)胞癌(原位)。其余14例患者中有9例進(jìn)行了癌癥篩查，結(jié)果為陰性(PET-CT或CT)。腹部X光或計算機斷層掃描顯示4/16(25%)例存在小腸擴張和/或氣液水平。
6）核素成像和測壓研究
在接受免疫治療前的15例患者中，有13例核素成像顯示異常（表3）。在以下位置發(fā)現(xiàn)傳輸減少：胃7例；小腸9例；結(jié)腸8例。胃十二指腸和/或結(jié)腸測壓結(jié)果與核素成像正常的2例患者一致。2例未行核素成像的患者中，1例胃十二指腸測壓顯示動力低下；另1例有典型的胃腸動力低下癥狀，血清gAChR抗體水平升高(5.36 nmol/L)，腸外自主神經(jīng)檢測顯示全自主神經(jīng)功能不全證據(jù)(患者12，表2)。
表3 9例患者免疫治療前后的核素成像檢查結(jié)果
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測壓研究顯示，在接受測試的7例響應(yīng)者中，有6例至少有一個胃腸道區(qū)域出現(xiàn)異常。胃十二指腸測壓顯示6例中有4例異常。
7）免疫治療的響應(yīng)
在免疫治療試驗之后，13例患者的癥狀改善，4例患者有亞臨床改善的證據(jù)(有核素成像證據(jù)但無癥狀改善)。詳見表2。在接受核素成像隨訪的10例患者中，9例在免疫治療試驗后有改善的證據(jù)。3例患者恢復(fù)正常（表3）。核素成像改進(jìn)的實例示于圖2。核素成像無變化的1例患者有足夠的臨床改善，可以拔除鼻飼管。1例患者復(fù)查結(jié)腸測壓顯示胃腸運動功能改善。既往史記錄的1例患者，其胃十二指腸測壓復(fù)查結(jié)果在免疫治療后正常。在重新接受檢測的7例患者中，免疫治療后的自主神經(jīng)檢測顯示6例改善：自主神經(jīng)反射篩查6例；體溫調(diào)節(jié)汗液試驗2例。10例免疫治療后復(fù)查的患者中，8例神經(jīng)自身抗體水平降低；2例水平升高(表2)。
圖2 3例患者在12周免疫治療試驗前后的胃腸核素成像研究
3. 無響應(yīng)組（n=6）
6例患者在免疫治療試驗后沒有改善(主觀或客觀)。響應(yīng)者和無響應(yīng)者的比較見表4。主要癥狀為胃輕癱3例，便秘1例，兩種癥狀均有2例。5例患者檢測到神經(jīng)特異性自身抗體(1例ANNA-1；1例gAChR；1例GAD65抗體；1例N-VGCC；1例橫紋肌抗體和1例VGKC復(fù)合物IgG)。未檢出神經(jīng)自身抗體的1例患者因合并炎性關(guān)節(jié)炎(血清陰性)而懷疑AGID接受了免疫治療試驗，此外自主神經(jīng)檢查顯示腸外自主變的證據(jù)。5例接受PET檢查的患者均未發(fā)現(xiàn)任何癌癥。核素成像顯示4例胃排空異常，3例小腸傳輸減慢，3例結(jié)腸傳輸減慢。結(jié)腸測壓顯示1例患者存在胃腸運動功能障礙。無患者報告免疫治療后癥狀改善(5例IVIg；1例IVMP與免疫球蛋白)。4例患者治療后復(fù)查核素成像，未見改善。1例有ANNA-1的患者在免疫治療后雖然無臨床響應(yīng)，但神經(jīng)自身抗體水平恢復(fù)正常，但其他5例無響應(yīng)患者未再次檢測。
表4 免疫治療響應(yīng)組與無響應(yīng)組的比較
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4. 對響應(yīng)者的隨訪
討論
自身免疫作為胃腸動力障礙基礎(chǔ)的文獻(xiàn)記載是近年來才出現(xiàn)的。本研究描述的17例響應(yīng)者提示，免疫治療可能逆轉(zhuǎn)AGID，說明了在獲得性特發(fā)性胃腸動力障礙中考慮自身免疫基礎(chǔ)的現(xiàn)實意義。癥狀改善通常伴有胃腸動力和自主神經(jīng)功能改善的客觀證據(jù)，這些證據(jù)來自反復(fù)的核素成像、測壓和自主神經(jīng)功能測試。這些支持性測試為未來的隨機對照臨床試驗提供了有效的改善替代標(biāo)志物。
在免疫治療前進(jìn)行胃腸道傳輸試驗和/或測壓的客觀檢查對于確認(rèn)存在胃腸動力障礙和作為判斷治療反應(yīng)的指標(biāo)都很重要。本研究提供的AGID的診斷線索包括：在71%的響應(yīng)者中檢測到一種或多種特異性神經(jīng)自身抗體；在臨床和客觀自主神經(jīng)功能檢查中有局限性、多灶性或全自主神經(jīng)功能障礙的證據(jù)；腸外自身免疫性疾病的個人史或家族史或癌癥危險因素(既往史或家族史，或吸煙)。
自身免疫性疾病往往有共存現(xiàn)象，AGID可能與其他由替代機制引起胃腸動力障礙的自身免疫性疾病共存(例如甲狀腺自身免疫和糖尿病)。在致病性和可能對免疫治療產(chǎn)生響應(yīng)的gAChR自身抗體相關(guān)自主患者中，9%合并糖尿病。因此，當(dāng)患者有AGID的臨床特征時，評估神經(jīng)特異性自身抗體和考慮免疫治療試驗仍然是必要的，因為他們可能從免疫治療中獲益。
作為診斷AGID的輔助手段，神經(jīng)特異性IgG血清陰性不能排除可能對免疫治療有反應(yīng)的胃腸動力障礙的診斷，17例響應(yīng)者中有5例證明了這一點。顯然，其他自身抗體標(biāo)志物仍有待發(fā)現(xiàn)。另一方面，神經(jīng)特異性自身抗體檢測陽性可能提示癌癥的診斷。本研究中3例副腫瘤患者的腫瘤(2例小細(xì)胞癌和1例胸腺瘤)與其ANNA-1血清狀態(tài)一致然而，與有響應(yīng)的患者相比（19個月），無響應(yīng)的患者從癥狀出現(xiàn)到治療有更長的延遲趨勢(71個月)，而且無響應(yīng)的患者發(fā)病更隱匿(而不是亞急性)，這可能解釋了響應(yīng)的缺乏。在其他自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，開始治療的延遲與缺乏免疫治療響應(yīng)相關(guān)。
鑒于本研究中患者的異質(zhì)性，在考慮免疫治療試驗之前，有必要排除其他原因。并非所有特發(fā)性胃腸動力障礙病例都應(yīng)考慮患AGID，但有AGID風(fēng)險的病例(表1)可考慮進(jìn)行免疫治療試驗。由于其他疾病(如腸易激綜合征)也可能發(fā)生胃腸傳輸異常和一些局限性自主神經(jīng)功能異常，因此在選擇患者進(jìn)行免疫治療試驗時需要謹(jǐn)慎，特別是在未檢測到神經(jīng)自身抗體的患者(或缺乏表1中概述的其他線索)時。然而，本研究中的大多數(shù)患者在腸外自主神經(jīng)檢測中有小纖維的特征，而腸易激綜合或其他功能性胃腸病不會出現(xiàn)這些特征。從影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性副腫瘤性疾病的經(jīng)驗預(yù)測，癌癥治療在管理副腫瘤性AGID中是最重要的。據(jù)報道，靜脈注射免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素對AGID(伴或不伴癌癥)有益。
雖然不能排除糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白治療可能通過與自身免疫無關(guān)的機制影響胃腸動力的可能性，但本研究記錄的觀察結(jié)果支持自身免疫假說。
文獻(xiàn)原文：Flanagan, E. P., Saito, Y. A., Lennon, V. A., McKeon, A., Fealey, R. D., Szarka, L. A., ... & Pittock, S. J. (2014). Immunotherapy trial as diagnostic test in evaluating patients with presumed autoimmune gastrointestinal dysmotility. Neurogastroenterology & Motility, 26(9), 1285-1297.