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康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司

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流動(dòng)化學(xué):合成具有麝香氣味的大環(huán)化合物

閱讀:2637      發(fā)布時(shí)間:2022-4-14
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康寧用“心"做反應(yīng)

讓閱讀成為習(xí)慣,讓靈魂擁有溫度



背景介紹


目前,連續(xù)流技術(shù)已經(jīng)成為藥物研發(fā)和連續(xù)化生產(chǎn)的熱門(mén)技術(shù)之一,香水行業(yè)的發(fā)展也可以受益于該技術(shù)。


具有麝香氣味的(R)-麝香酮( 化合物1,見(jiàn)圖1)在香水中占據(jù)特殊地位,這類(lèi)化合物是從麝的腺體分泌出來(lái)的,經(jīng)常被用作香水基調(diào)。

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圖 1. 具有麝香氣味的大環(huán)分子 1-5 示例(帶圓圈的數(shù)字是指環(huán)的大?。?/p>


麝香香氛還包括圖1中來(lái)自麝香籽油的植物性麝香香料(化合物3)、蘭花香味中花香的成分大環(huán)內(nèi)酯(化合物4 )和來(lái)自當(dāng)歸根油的大環(huán)內(nèi)酯(化合物5)。


傳統(tǒng)釜式工藝合成香料工業(yè)相關(guān)的中型環(huán)和大環(huán),使用高濃度的過(guò)氧化氫,并且中間體三過(guò)氧化物(化合物7)需要高溫?zé)崃呀猓ǚ桨?)。反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高,工業(yè)化生產(chǎn)存在較高風(fēng)險(xiǎn)。

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圖2. 方案 1 Story法:釜式條件下從環(huán)己酮(化合物6)兩步合成 1,16-十六烷內(nèi)酯(化合物4)和環(huán)十五烷(化合物8)


本文是Leibniz University Hannover(漢諾威萊布尼茨大學(xué))有機(jī)化學(xué)研究所Alexandra Seemann等人的研究工作,該研究成果2021年5月發(fā)表在了JOC上。


我們來(lái)看看作者如何用連續(xù)流的方法來(lái)合成具有麝香氣味的大環(huán)化合物。同時(shí),如何通過(guò)分離來(lái)解決多步反應(yīng)和操作的連續(xù)化。

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圖3.連續(xù)流工藝合成中環(huán)和大環(huán)化合物

研究過(guò)程:

一、改變?nèi)軇蛲ㄟB續(xù)流工藝


研究者優(yōu)化了連續(xù)流條件下環(huán)己酮三過(guò)氧化物(化合物7)的氧化過(guò)程。將三種反應(yīng)組分(環(huán)己酮、98%甲酸,以及30%過(guò)氧化氫與65%硝酸混合液)單獨(dú)儲(chǔ)存并使用三臺(tái)進(jìn)料泵分別輸送。出于生產(chǎn)安全和成本考慮,溶劑使用甲酸代替釜式工藝用的較危險(xiǎn)的高氯酸。

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圖4.環(huán)己酮(6)氧化成環(huán)己酮三過(guò)氧化物(7)的連續(xù)流工藝流程圖


三臺(tái)泵在室溫下將反應(yīng)物送至PTFE材質(zhì)的反應(yīng)器中反應(yīng)。當(dāng)使用小內(nèi)徑管道反應(yīng)器或使用有靜態(tài)混合器的反應(yīng)器時(shí),兩相系統(tǒng)的均勻性達(dá)到最佳。環(huán)己酮三過(guò)氧化物(7)的產(chǎn)率為48%。


二、巧妙使用膜分離器連接熱解反應(yīng)


為了實(shí)現(xiàn)多步連續(xù)生產(chǎn)具有商業(yè)價(jià)值的化合物4和8,需要增加單獨(dú)的分離步驟,用以分離過(guò)量的H2O2,以避免過(guò)量的H2O2高溫分解引發(fā)危險(xiǎn)。


作者采用了由兩塊不銹鋼板和分離膜組成的膜分離器,研究了配備不同孔徑的疏水PTFE膜的分離效果,使用1.2μm的分離,得到了很好的結(jié)果。


將分離器出口流出的有機(jī)相收集在燒瓶中,并通過(guò)一臺(tái)HPLC泵直接泵送至不銹鋼環(huán)形反應(yīng)器,高頻電磁感應(yīng)加熱至270℃進(jìn)行熱裂解反應(yīng)。


三、氧化-分離-熱解連續(xù)合成


作者通過(guò)使用感應(yīng)加熱技術(shù)對(duì)三過(guò)氧化物7進(jìn)行熱解,從而形成具有重要生產(chǎn)意義的大環(huán)產(chǎn)物。

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圖5.多步(氧化-分離-熱解)連續(xù)合成工藝流程(泵流量設(shè)置及反應(yīng)參數(shù))


綜上多步連續(xù)合成工藝中,第一步的初始氧化在PTFE反應(yīng)器中進(jìn)行(V=113 mL,? = 2.4mm),溫度為室溫,停留時(shí)間為93分鐘;第二步反應(yīng)停在不銹鋼環(huán)流反應(yīng)器中,反應(yīng)溫度270℃,停留時(shí)間為12分鐘。通過(guò)GC分析,兩步的總收率:化合物4為10%,化合物8為25%,與釜式條件下獲得的收率相似(化合物 4為14%,化合物8為23%)。


最后,作者對(duì)脂肪族和乳糖大環(huán)進(jìn)行GC-O(gas chromatography-olfactometry,氣相色譜嗅覺(jué)測(cè)定法)氣味分析。


結(jié)果表明,以下3種大環(huán)內(nèi)酯顯示出強(qiáng)烈的麝香酮?dú)馕丁?/p>


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研究結(jié)果:

  • 作者提出了一個(gè)多步連續(xù)合成工藝(氧化、分離和熱解),從環(huán)酮開(kāi)始生產(chǎn)大環(huán)十六烷內(nèi)酯和環(huán)十五烷等化合物,且該方法具有一定的普適性;

  • 連續(xù)合成所得的部分化合物有經(jīng)過(guò)氣相色譜嗅覺(jué)測(cè)定法表征,具有麝香酮?dú)馕叮?/span>

  • 連續(xù)流工藝成功地進(jìn)行了危險(xiǎn)化學(xué)品如65%濃度的硝酸,30%濃度的雙氧水,以及不穩(wěn)定的過(guò)氧化物中間體等的處理,可以大大提升生產(chǎn)的安全性;

  • 香水行業(yè)可以從先進(jìn)的連續(xù)流技術(shù)中受益。



參考文獻(xiàn):

DOI 10.1021/acs.joc.1c00663



編后語(yǔ)


康寧微通道反應(yīng)器可用于中間體不穩(wěn)定、強(qiáng)放熱等?;磻?yīng)。


康寧反應(yīng)器可以與Zaiput液液分離器、在線核磁等PAT技術(shù)聯(lián)用,實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的連續(xù)合成、分離或提純。


康寧微通道反應(yīng)器在香精香料行業(yè)也有很多成功的應(yīng)用案例,在解決安全問(wèn)題的同時(shí),反應(yīng)效率和收率都得到了提高。



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