可烯醇化酮的α-羥胺化反應(yīng)
一、以苯乙酮或ben丙酮的α-羥胺化反應(yīng)
以苯乙酮或ben丙酮為底物，在高效、多功能流動化學(xué)工藝平臺進行了α-氯亞硝基衍生物原位制備、底物拔氫、α-羥胺化反應(yīng)、硝酮中間體酸解、產(chǎn)物分析、液液分離、環(huán)戊酮骨架循環(huán)套用的整個流程(下圖)。
該連續(xù)流工藝平臺實驗室和放大規(guī)模反應(yīng)單元采用的是康寧 LowFlow Reactor 和G1反應(yīng)器，康寧反應(yīng)器無縫放大的技術(shù)優(yōu)勢是該反應(yīng)進一步擴大產(chǎn)能的保障。
圖7. 苯乙酮或ben丙酮的α-羥胺化反應(yīng)連續(xù)流反應(yīng)體系
底物苯乙酮/ben丙酮與LiHMDS進入反應(yīng)模組I在0℃、1 min停留時間條件下完成拔氫反應(yīng)。
反應(yīng)液與發(fā)生器II中生成的 1-氯-1-亞硝基環(huán)戊烷進入反應(yīng)模組II在0℃、1 min停留時間條件下發(fā)生親電胺化反應(yīng)。
所得反應(yīng)液中的硝酮中間體與鹽酸進入反應(yīng)模組III在60℃、1 min停留時間條件下發(fā)生酸解，原料轉(zhuǎn)化率分別為70%(苯乙酮)和98%(ben丙酮)，產(chǎn)物分離收率分別為62%(苯乙酮)和90%(ben丙酮)。
表8. 產(chǎn)物收率隨時間和溫度變化曲線
值得一提的是，在反應(yīng)釜條件下，如果以一級酮(苯乙酮)為底物，即便將反應(yīng)溫度冷卻至-78℃，反應(yīng)生成的硝酮中間體還是更容易與原料烯醇負離子質(zhì)子交換，進一步反應(yīng)后只能得到46%的二胺化雜質(zhì)。而在連續(xù)流工藝條件下，得益于物料的快速混合效果、低返混以及局部化學(xué)計量的精準(zhǔn)控制，有助于得到目標(biāo)產(chǎn)物，避免二胺化雜質(zhì)的產(chǎn)生(下表)。
對比典型的間歇釜反應(yīng)條件(-78℃)，在連續(xù)流工藝中，親電胺化反應(yīng)可以在更溫和的反應(yīng)溫度(0℃)中進行，同時避免物料分解并在停留時間1分鐘內(nèi)達到幾乎定量的轉(zhuǎn)化。但不建議嘗試高于0℃的反應(yīng)條件以進一步減少停留時間，這可能會導(dǎo)致堵塞或物料的爆炸性分解。
反應(yīng)模塊III的出料口集成了Zaiput高效液-液分離器在用來在線自動分離水相和有機相，水相中基本為純的目標(biāo)產(chǎn)物的鹽酸鹽，有機相中主要為環(huán)戊酮骨架。對有機相進一步處理以回收環(huán)戊酮，可轉(zhuǎn)化為環(huán)戊酮肟，分離收率83%。環(huán)戊酮骨架的循環(huán)利用，使整個工藝更加綠色環(huán)保。
Zaiput 液-液分離器是康寧在中國代理的在線分離儀器。是由MIT孵化出來的新型技術(shù)，可取代傳統(tǒng)萃取技術(shù)。
二、擴展實驗
維持反應(yīng)器設(shè)置不變，嘗試了包括苯乙酮在內(nèi)的22個底物，原料轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物分離收率列于下表：
實驗結(jié)果討論
本通過*、高效、可放大的連續(xù)流平臺，可實現(xiàn)從可烯醇化酮和α-氯亞硝基化合物1a以高分離收率制備α-羥胺化酮化合物庫。
對高附加值的α-羥胺化酮中間體的生產(chǎn)可以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
分別以一級、二級和三級酮類化合物為原料制備了22個α-羥胺化酮化合物，為幾種醫(yī)藥中間體 (包括世衛(wèi)組織必需品和短缺藥物)的生產(chǎn)開辟了道路。
本項研究充分體現(xiàn)了連續(xù)流工藝的主要優(yōu)點包括：高效的傳熱、傳質(zhì)系數(shù)，在線分析的集成、很少的占地面積等。反應(yīng)平臺保持了緊湊和高度集成的反應(yīng)器設(shè)計(包括輔助設(shè)備在內(nèi)小于2平方米)。
連續(xù)流工藝條件下毒性和有潛在爆炸風(fēng)險的化合物的原位制備和消耗使反應(yīng)對環(huán)境的影響大大降低，對綠色合成技術(shù)延伸與拓展具有顯著的參考意義！
Reference：
Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336
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