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冷凍干燥仍是保存單克隆抗體等敏感生物制藥品的關(guān)鍵方法。傳統(tǒng)上，其穩(wěn)定機(jī)制可通過(guò)玻璃化來(lái)解釋?zhuān)ＡЩ茏钚』鋬龈稍镲炛蟹肿拥牧鲃?dòng)性，還可通過(guò)水分替代來(lái)恢復(fù)因水分去除而中斷的分子間相互作用。本研究提出了一種新的設(shè)計(jì)策略，將水分活度和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度作為主要指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)冷凍干燥制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。水分活度是通過(guò)水分活度系數(shù)和（殘留）水分含量的乘積來(lái)計(jì)算的，它作為分子間相互作用和冷凍干燥物中殘留水分含量影響的共同指標(biāo)。本研究利用擾動(dòng)鏈統(tǒng)計(jì)締合流體理論模型通過(guò)活度系數(shù)計(jì)算預(yù)測(cè)有利的輔料組合，并使用Gordon-Taylor方程計(jì)算玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg），從而確定了有利的輔料系統(tǒng)，如蔗糖/四氫嘧啶混合物，這些系統(tǒng)提供了具有廣泛穩(wěn)定性范圍的配方窗口。通過(guò)穩(wěn)定性研究對(duì)該方法進(jìn)行了驗(yàn)證，確認(rèn)水分活度在0.025~0.25范圍內(nèi)的制劑表現(xiàn)出高（長(zhǎng)期）穩(wěn)定性。本研究通過(guò)將水-輔料相互作用和殘留水分含量納入預(yù)測(cè)模型中，推進(jìn)了制劑開(kāi)發(fā)，超越了傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)方法，為設(shè)計(jì)穩(wěn)定的生物制藥品制劑提供了一條穩(wěn)健的途徑。這使得盡管殘留水分低（因此玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高），但通過(guò)合理的輔料濃度和組合，仍有可能實(shí)現(xiàn)高/有利的水分活度。

這項(xiàng)工作證明了水分活度可以作為抗體穩(wěn)定性的可靠指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與加速穩(wěn)定性測(cè)試（9個(gè)月，40°C）后的單體保留率存在明顯的相關(guān)性。傳統(tǒng)方法通常僅考慮輔料成分或殘留水分來(lái)進(jìn)行制劑開(kāi)發(fā)。本研究強(qiáng)調(diào)，輔料選擇和殘留水分的影響/效應(yīng)可以并且應(yīng)該像使用水分活度那樣進(jìn)行評(píng)估。本研究還表明，不存在普遍優(yōu)最的殘留水分水平。水平取決于所使用的特定輔料及其與水的相互作用。我們開(kāi)發(fā)了一種創(chuàng)新的設(shè)計(jì)方法，該方法基于水分活度計(jì)算，有助于識(shí)別有前景的輔料和輔料混合物，用于（冷凍干燥）制劑。通過(guò)應(yīng)用這種方法，我們能夠預(yù)測(cè)具有增強(qiáng)（長(zhǎng)期）穩(wěn)定性的制劑組成和制劑條件，且?guī)缀鯚o(wú)需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通過(guò)加速穩(wěn)定性研究（9個(gè)月，40°C）對(duì)預(yù)測(cè)的制劑進(jìn)行了驗(yàn)證，這證實(shí)了我們的設(shè)計(jì)方法的有效性和可靠性，從而也證實(shí)了水分活度作為設(shè)計(jì)參數(shù)的適用性。這項(xiàng)工作標(biāo)志著制劑開(kāi)發(fā)方面的進(jìn)步，為從傳統(tǒng)的試錯(cuò)方法轉(zhuǎn)向更具戰(zhàn)略性和基于模型的開(kāi)發(fā)過(guò)程提供了途徑。這種方法還提高了在早期開(kāi)發(fā)階段識(shí)別出穩(wěn)定且有效的抗體制劑的可能性，并加快了識(shí)別速度。

Water Activity as an Indicator for Antibody Storage Stability in Lyophilized Formulations

Maximilian Z?h, Christoph Brandenbusch, Sebastian Gro?l, Gerhard Winter, and Gabriele Sadowski

Molecular Pharmaceutics 2025 22 (2), 918-926

DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.4c01106