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2型糖尿病、阿爾茨海默病，Cell子刊：阻斷VDAC1或可一舉多得
| 導(dǎo)讀 | 在近日的一項臨床前實驗中，瑞典隆德大學(xué)的研究人員表明，通過阻斷蛋白質(zhì)VDAC1，可以恢復(fù)患者正常功能，助力2型糖尿病藥物的開發(fā)；不僅如此，該研究小組還發(fā)現(xiàn)了VDAC1與阿爾茲海默癥的關(guān)系以及二jia雙胍如何通過影響VDAC1發(fā)揮效用的。 |
DOI： //doi.org/10.1016/j.cmet.2018.09.008
研究結(jié)果以“Preserving Insulin Secretion in Diabetes by Inhibiting VDAC1 Overexpression and Surface Translocation in β Cells”為題發(fā)表在《Cell Metabolism》雜志。
通訊作者之一Albert Salehi介紹，這是一項小型研究，基于6名2型糖尿病患者的細(xì)胞捐贈，以及有限數(shù)量的動物模型實驗。盡管還需進(jìn)一步的研究來證明阻斷VDAC1如何影響腎臟、心臟、肌肉和脂肪組織，然而迄今為止的結(jié)果已顯示出巨大希望，研究小組已獲得糖尿病領(lǐng)域活性物質(zhì)的zhuan li。這無疑是令人興奮的。
“我們的目標(biāo)是能讓2型糖尿病患者服用這種物質(zhì)，讓產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞保持其功能，甚至是給糖尿病前期患者服用，以預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生。”Albert Salehi說。
VDAC1附著細(xì)胞表面導(dǎo)致血糖控制受損
在發(fā)展為2型糖尿病之前，糖尿病前期患者的血糖水平可能會經(jīng)歷多年的升高。高血糖引發(fā)一系列負(fù)面反應(yīng)，其中包括VDAC1產(chǎn)量的增加。VDAC1是細(xì)胞內(nèi)的一種通道蛋白（channel protein），在ATP（生物體的能量來源）物質(zhì)的幫助下，負(fù)責(zé)將細(xì)胞的發(fā)電站——線粒體的能量釋放到細(xì)胞的其他部位，用于胰島素分泌。
然而，在恒定的高葡萄糖水平下，VDAC1蛋白的水平會增加，從而導(dǎo)致VDAC1附著在細(xì)胞表面。這容易引發(fā)能量(ATP)從細(xì)胞中泄漏出來，終細(xì)胞會因為能量缺乏而死亡，反過來又會導(dǎo)致血糖控制受損，終引發(fā)器官并發(fā)癥，如心血管疾病、腎病、失明和中風(fēng)。
阻斷VDAC1，胰島素分泌正常
當(dāng)研究人員阻斷來自2型糖尿病器官捐獻(xiàn)者的β細(xì)胞中的VDAC1時，能量供應(yīng)恢復(fù)，胰島素分泌正常。
這些實驗隨后在被認(rèn)為患有遺傳性糖尿病的小鼠身上重復(fù)進(jìn)行。結(jié)果顯示，疾病沒有進(jìn)一步發(fā)展，胰島素生產(chǎn)維持了五周，此時治療停止，葡萄糖水平上升。
二jia雙胍的新發(fā)現(xiàn)
除了與以色列研究人員合作獲得的特異性VDAC1抗體和VDAC1抑制劑外，隆德大學(xué)研究人員還使用了糖尿病藥物二jia雙胍，并取得了同樣的效果。
“我們展示了二jia雙胍如何作用于β細(xì)胞的全新機(jī)制。”Albert Salehi說，“二jia雙胍不僅在胰腺外發(fā)揮作用，還能保護(hù)2型糖尿病患者的β細(xì)胞并改善胰島素分泌。加拿大的一個研究小組近證明了這一事實。這種影響可能是通過對VDAC1的影響來實現(xiàn)的。”
與阿爾茨海默病的關(guān)系
2型糖尿病、癡呆和阿爾茨海默病之間存在聯(lián)系。作者指出，VDAC1與阿爾茨海默病之間也有聯(lián)系，因為在疾病早期受影響的大腦部分的腦細(xì)胞中可以發(fā)現(xiàn)高水平的VDAC1。
“我們相信這種物質(zhì)可以通過防止腦細(xì)胞死亡從而提高病人的認(rèn)知能力。”作者認(rèn)為。
VDAC1和VDAC2
需要指出的是，在大多數(shù)研究的組織和細(xì)胞中，VDAC1比VDAC2更廣泛。兩者都起到離子通道的作用，允許ATP穿透。
然而，在β細(xì)胞中，VDAC2更普遍，這表明它在β細(xì)胞中起著重要作用。但與健康捐贈者捐贈的胰島相比，2型糖尿病患者捐贈的胰島(帶有β細(xì)胞)有更多的VDAC1和更少的VDAC2。
該團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，這些蛋白質(zhì)相互對立:當(dāng)VDAC1增加時，VDAC2減少，反之亦然。使用共聚焦顯微鏡，他們能夠?qū)DAC1（而非VDAC2）定位到2型糖尿病患者的β細(xì)胞表面（在健康細(xì)胞和接受二甲雙胍治療者的細(xì)胞中，蛋白質(zhì)位于線粒體上的細(xì)胞內(nèi)）。非糖尿病患者和2型糖尿病患者胰腺的免疫熒光染色證實了這一點。
責(zé)編：浮蘇
參考資料：
New discovery restores insulin cell function in type 2 diabetes
Preserving Insulin Secretion in Diabetes by Inhibiting VDAC1 Overexpression and Surface Translocation in β Cells