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對免疫細胞進行重編程使得它們抵抗癌癥的CAR-T細胞療法已在一些對其他治療沒有作出反應的血癌患者中顯示出巨大的希望。但是到目前為止，人們仍然沒有*研究能夠導致抗癌反應產(chǎn)生的生物學通路。

了解這些通路對設計未來幾代的CAR-T細胞療法是非常重要的，包括減少副作用、阻止治療后復發(fā)，以及讓它有效地抵抗更為常見的癌癥，如實體瘤。

在一項新的研究中，來自美國弗雷德-哈金森癌癥研究中心（Fred Hutch）的研究人員比較了兩種不同的CAR（chimeric antigen receptor, 嵌合抗原受體）設計中的T細胞信號模式。這是比較臨床試驗中使用的兩種常見的CAR設計。相關研究結果發(fā)表在2018年8月21日的Science Signaling期刊上，論文標題為“Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function”。
 

圖片來自Science Signaling, doi:10.1126/scisignal.aat6753。

論文通信作者、Fred Hutch免疫治療綜合研究中心科學主任Stanley Riddell博士說，“作為癌癥治療的一種新支柱，免疫療法領域在過去幾年中引起了人們的巨大興趣，而且繼續(xù)在臨床試驗中測試CAR-T細胞療法。”

Riddell說，“當我們在2014年開始這項研究時，我們試圖了解CAR-T細胞療法的生物學機制。鑒于我們更好地了解它是如何起作用的，我們對如何改進這種新的療法有了新的見解，而且隨著這個領域想要為更多的癌癥類型（包括實體瘤）開發(fā)CAR-T療法，這一點尤其至關重要。”

CAR是合成受體，可經(jīng)過基因改造后被導入到一種被稱為T細胞的免疫細胞中。從T細胞表面上延伸出來的CAR的一部分區(qū)域識別與健康細胞摻雜在一起的癌細胞。位于T細胞內的CAR的另一部區(qū)域具有不同的組分。在這些組分中，有一種被稱作共刺激結構域（costimulatory domain）的T細胞信號轉導單位，它也是這項研究中讓這些研究人員感興趣的地方。

在這項研究中，這些研究人員研究了利用兩種常用的共刺激結構域構建出的CAR之間的差異。具體而言，他們研究了這兩種CAR設計---CD28和4-1BB---如何給它們的T細胞發(fā)送信號以便動員它們抵抗癌癥，以及它們在實驗室培養(yǎng)皿中和在小鼠體內如何影響T細胞的行為和它們抵抗人類癌細胞的有效性。

論文作者、弗雷德-哈金森癌癥研究中心博士生Alex Salter說，“人們對將T細胞靶向癌癥充滿大量的興趣，但是很少有人知道CAR給T細胞發(fā)送的指令。我想研究CAR如何向T細胞傳遞指令。”

這些研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種類型的CAR都引發(fā)了相同的信號轉導通路激活，但是在信號的時間選擇和強度方存在著差異：CD28 CAR設計顯示出更快更強的活化，而4-1BB CAR顯示出更慢更溫和的激活。在淋巴瘤小鼠模型中的進一步測試結果表明4-1BB CAR在清除癌細胞方面更有效。

這些研究人員還發(fā)現(xiàn)：（1）一種被稱作Lck的信號蛋白調節(jié)著CD28 CAR引發(fā)的T細胞反應的強度，而且他們能夠對它加以操縱來微調CD28 CAR引發(fā)的T細胞反應；（2）4-1BB CAR-T細胞顯示出更高的與T細胞記憶相關的基因表達，這提示著4-1BB CAR信號轉導可能產(chǎn)生能夠存活更長時間并且維持抗癌作用的T細胞。

Salter說，“我們的研究結果提示著不同的CAR設計如何用于不同的目的。CD28 CAR引發(fā)T細胞作出的更快更強的反應可能對某些癌癥是有益的，而較慢的持續(xù)更長時間的4-1BB CAR可能對其他癌癥是有益的。”

利用一種稱為質譜的方法就使得對參與T細胞信號轉導的蛋白進行全面分析成為可能。這項研究是利用質譜測量臨床相關的T細胞中的數(shù)千種蛋白是如何受到激活的，以便執(zhí)行T細胞的功能。

Paulovich說，“我們希望通過開發(fā)一系列參與T細胞信號轉導的磷酸化蛋白（phosphoprotein）的靶向測試方法，我們就能夠在為患者開發(fā)出更加有效的CAR-T細胞療法方面協(xié)助促進免疫治療領域取得進展。”

這些研究人員提醒道，他們的研究結果并不意味著一種CAR在治療上要比另一種CAR更好，但是這些結果確實支持在臨床上觀察CAR如何在患者中發(fā)揮作用，并針對為何一些患者在接受CAR-T細胞療法治療后出現(xiàn)更強的副作用和為何一些患者在接受治療后會復發(fā)提供一些新的見解。

這些研究人員如今正在探究如何設計下一代CAR。就這一點而言，這些研究人員正在利用由Paulovich開發(fā)的另一種被稱作多反應監(jiān)測質譜（multiple reaction monitoring mass spectrometry）的技術，以便更快地研究下一代CAR設計。這種技術將會補充她的實驗室開發(fā)出的其他測定方法，以便定量確定影響腫瘤中免疫系統(tǒng)功能的蛋白。（生物谷） 

參考資料：

Alexander I. Salter1,2, Richard G. Ivey2, Jacob J. Kennedy et al.Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function. Science Signaling, 21 Aug 2018, 11(544):eaat6753, doi:10.1126/scisignal.aat6753.