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在一項新的研究中，一項突破性的新技術(shù)使得科學(xué)家們一次能夠成像觀察單個細(xì)胞內(nèi)的10421個基因。這項研究是在美國加州理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所生物學(xué)研究教授Long Cai的實驗室中完成的。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月7日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Dynamics and Spatial Genomics of the Nascent Transcriptome by Intron seqFISH”。
 

圖片來自Cai laboratory。

這種被稱為內(nèi)含子seqFISH（sequential fluorescence in situ hybridization, 連續(xù)熒光原位雜交）的新技術(shù)是在能夠一次識別上百個細(xì)胞的基因組中發(fā)生什么上取得的一項重大進展。在此之前，人們僅能夠利用顯微鏡一次對細(xì)胞中的4到5個基因進行成像觀察。這項研究建立在Cai實驗室取得的早前進展的基礎(chǔ)之上，包括2014年的seqFISH早期版本和2017年在顯微鏡下對1萬多個基因進行分析的研究。如今，將seqFISH的規(guī)模擴大到基因組水平使得能夠?qū)蝹€細(xì)胞內(nèi)的10000多個基因---大約占哺乳動物基因總數(shù)的一半---進行成像觀察。

為了將基因中的遺傳指令轉(zhuǎn)化為具有實際功能的蛋白，一種被稱作轉(zhuǎn)錄的過程首先必須發(fā)生。這個過程經(jīng)常以脈沖或“突發(fā)”的形式發(fā)生。首先，基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生信使RNA前體（pre-mRNA）。pre-mRNA隨后經(jīng)剪接后產(chǎn)生成熟的信使RNA（mRNA）。在這種剪接過程中，某些被稱為內(nèi)含子的區(qū)域從pre-mRNA中切除。

Cai團隊選擇著重關(guān)注對內(nèi)含子進行標(biāo)記，這是因為它們是在轉(zhuǎn)錄過程的早期產(chǎn)生的，這有助了解細(xì)胞在基因表達(dá)的時刻在做什么。

利用這種新開發(fā)的內(nèi)含子seqFISH技術(shù)，每個內(nèi)含子都標(biāo)記上一種*的熒光條形碼，這就是使得能夠利用顯微鏡進行觀察。對內(nèi)含子進行觀察揭示出哪些基因當(dāng)前在單個細(xì)胞中表達(dá)，它們的表達(dá)強度和它們所在的位置。這樣一次就能夠?qū)?0421個內(nèi)含子---因而對10421個基因---進行成像觀察。

之前開發(fā)條形碼技術(shù)的研究工作主要集中在對mRNA本身進行標(biāo)記，從而測量在mRNA產(chǎn)生后的幾個小時內(nèi)基因表達(dá)如何發(fā)生變化。研究內(nèi)含子使得這些研究人員研究所謂的新生轉(zhuǎn)錄組（nascent transcriptome）---新合成基因的表達(dá)。這導(dǎo)致他們發(fā)現(xiàn)相比于細(xì)胞發(fā)生分裂和進行自我復(fù)制所需的時間（大約12～24個小時），基因轉(zhuǎn)錄在“非常短”的時間范圍內(nèi)（僅大約兩個小時）在許多基因上發(fā)生全局性地波動。這意味著在兩個小時的時間內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)的許多基因?qū)蝗坏亻_啟和關(guān)閉。

之前沒有觀察到這種波動現(xiàn)象有幾個原因。首先，鑒于這兩個小時內(nèi)的波動在不同細(xì)胞之間并不同步，因此這些波動在需要很多細(xì)胞的方法中被平均掉。其次，這種seqFISH方法的高度準(zhǔn)確性允許這些研究人員能夠確定他們觀察到的是真實的生物波動，而不是技術(shù)噪音。后，當(dāng)測量的對象是mRNA而不是內(nèi)含子時，這兩個小時內(nèi)的波動被掩蓋掉了，這是因為mRNA分子在哺乳動物細(xì)胞中具有較長的壽命（3～4個小時）。

此外，鑒于內(nèi)含子停留在基因所在的物理位置上，因此對內(nèi)含子進行熒光成像觀察允許人們能夠可視化觀察基因在染色體中的位置。在這項研究中，Cai團隊吃驚地發(fā)現(xiàn)大多數(shù)有活性的蛋白編碼基因位于染色體表面上，而不是埋藏在它的內(nèi)部。

Cai說，“這種技術(shù)能夠應(yīng)用于任何組織。除了讓我們觀察相同細(xì)胞中的染色體結(jié)構(gòu)之外，內(nèi)含子seqFISH能夠有助于識別細(xì)胞類型，以及細(xì)胞要做什么。”（生物谷 ）

參考資料：

Sheel Shah6, Yodai Takei6, Wen Zhou et al. Dynamics and Spatial Genomics of the Nascent Transcriptome by Intron seqFISH. Cell, Published online: June 7, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.05.035