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技術(shù)文章

中國(guó)學(xué)者罕見(jiàn)Nature同期發(fā)布兩項(xiàng)重大成果

閱讀:430          發(fā)布時(shí)間:2014-5-5

來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的研究人員與NIH,Scripps研究所等處的研究人員合作,發(fā)表了題為“Agonist-bound structure of the human P2Y12 receptor”等兩篇文章,揭示血栓形成過(guò)程中關(guān)鍵受體:嘌呤能受體P2Y12R的三維結(jié)構(gòu),這將有助于深入了解GPCR超家族的結(jié)構(gòu)多樣性以及信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)理,也對(duì)治療各種血栓類疾病的藥物改進(jìn)以及研發(fā)有著重要的意義。

這兩篇文章同期刊登在Nature雜志上,上海藥物研究所趙強(qiáng)研究員為通訊作者上海藥物研究所為*單位。這是國(guó)內(nèi)課題組*次在*雜志上背靠背同期發(fā)表科研論文。趙強(qiáng)研究員早年畢業(yè)于清華大學(xué),主要從事基于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的高分辨率結(jié)構(gòu)解析以及基于結(jié)構(gòu)的新藥發(fā)現(xiàn)等研究。
P2Y受體是嘌呤受體當(dāng)中的一個(gè)小家族,屬于GPCRs代謝型受體,能通過(guò)選擇性結(jié)合胞外核苷酸分子,如ATP,ADP等被激活。這種受體在全身各組織細(xì)胞中都具有重要的作用,能調(diào)控多種生理功能,其中P2Y12是刺激血栓形成的重要因子,因此這種分子對(duì)于血栓性疾病的治療具有重要意義,目前P2Y12抑制阻斷劑是當(dāng)代藥物研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。
但是由于此類受體的配體體內(nèi)通常生物利用率(bioavailability)和穩(wěn)定性低,因此限制了我們對(duì)于這些受體的了解,并且目前用于治療的P2Y12受體抑制劑也存在一些不足之處,如可能導(dǎo)致病人呼吸困難,我們急需深入探索這種受體的三維結(jié)構(gòu)以及受體配體識(shí)別方式,用以開(kāi)發(fā)新型P2Y12受體抑制劑。
在這兩篇文章中,研究人員同時(shí)報(bào)道了P2Y12R與激動(dòng)劑2MeSADP的2.5埃分辨率結(jié)構(gòu)、與部分激動(dòng)劑2MeSATP的3.1埃分辨率結(jié)構(gòu),以及與一個(gè)阿斯利康公司研發(fā)的臨床二期抗中風(fēng)藥物拮抗劑AZD1283的2.6埃分辨率結(jié)構(gòu)等三個(gè)不同的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。
通過(guò)比較不同結(jié)構(gòu)中所獲得的信息,研究人員對(duì)受體與加速或者減緩血栓形成的藥物分子之間的作用細(xì)節(jié)有了深入的了解,并對(duì)于不同藥物分子可能的作用機(jī)理做出解釋。
與近期解析的其他GPCR的三維結(jié)構(gòu)相比,P2Y12R的三維結(jié)構(gòu)展示了許多令人興奮的特點(diǎn)。通過(guò)比較不同的P2Y12R的三維結(jié)構(gòu),研究人員發(fā)現(xiàn)這一受體上結(jié)合的激動(dòng)劑與拮抗劑的走向*不同,而且兩類分子也僅僅共用一小部分結(jié)合位點(diǎn),不像之前在其他受體結(jié)構(gòu)中那樣基本重合。更令人驚訝的是,激動(dòng)劑的結(jié)合誘使受體的胞外區(qū)域結(jié)構(gòu)發(fā)生巨大的變化,跨膜螺旋以及胞外環(huán)區(qū)在磷酸負(fù)電的吸引下形成更緊湊的三維結(jié)構(gòu),這一點(diǎn)是此前沒(méi)有任何人能夠預(yù)測(cè)到的。
Nature雜志評(píng)價(jià)道:“毫無(wú)疑問(wèn),本項(xiàng)研究回答了一個(gè)重要的問(wèn)題。P2Y12受體調(diào)控血小板的聚沉以及血栓的形成,是重要的藥物靶標(biāo)”,“P2Y12受體的三維結(jié)構(gòu)將幫助化學(xué)家研發(fā)副作用更低的新藥物,造福一大批病人??紤]到這些藥物數(shù)十億美元的市場(chǎng),這一有助于研發(fā)P2Y12受體新藥的新發(fā)現(xiàn),具有極大的價(jià)值”。

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