隨著具有潛在療效的生物分子數(shù)量不斷增加，對了解這些生物分子結(jié)構(gòu)復雜性和穩(wěn)定性的需求也在與日俱增。相對于其它干燥技術(shù)，冷凍干燥依然是十分受歡迎的穩(wěn)定的技術(shù)，原因很簡單：它是一個低溫的過程，可以用于處理生物溶液而使其免遭破壞，提高藥物制劑的穩(wěn)定性和貨架期。然而，冷凍干燥又是一個復雜的過程，如果設計不當，容易在處理過程與儲存過程中產(chǎn)生不穩(wěn)定性。

                                           圖1：QbD質(zhì)量源于設計理念

基于PAT ICH Q8/Q9/Q10準則對QbD的規(guī)范法案中可以看出，產(chǎn)品與過程的性能特征都需要經(jīng)過科學設計以滿足特定目標，而不是憑經(jīng)驗從實驗中推導。

一、為什么要遵循QbD進行冷凍干燥？

法規(guī)要求

ICH指南Q8、Q9、Q10要求。FDA及GMP近年來也強烈建議遵循QbD理念，以盡可能大程度上保證產(chǎn)品質(zhì)量，減少和控制風險。

美國FDA在2004年"Pharmaceutical cGMP for 21st-A Risk Based Approach" 報告中正式提出了QbD的概念，并且被人用藥品注冊規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議(ICH)納入質(zhì)量體系當中。在ICH質(zhì)量體系框圖中，明確提出了要求達到理想的質(zhì)量控制狀態(tài)，必須從藥物研發(fā)以及質(zhì)量源于設計、質(zhì)量風險管理以及藥物質(zhì)量體系三方面入手，即Q8,Q9和Q10 的結(jié)合；其中Q8 中明確說明質(zhì)量不是通過檢驗注入到產(chǎn)品中，而是通過設計賦予的。

產(chǎn)品注冊

-  FDA/EMEA/MHRA認為基于實證或經(jīng)驗的方法不再足夠好；

-  可重復性與穩(wěn)健性不一樣；

-  你需要知道邊界值在哪里，你離失敗的邊緣有多近。

生產(chǎn)效益

用科學的原理來支撐你的凍干工藝，從而得到好的工藝和產(chǎn)品。

經(jīng)濟效益

您可以將生產(chǎn)經(jīng)濟融入到你的工藝設計，提高生產(chǎn)放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移的信心和工藝穩(wěn)健性。

二、QbD相關術(shù)語——凍干過程關鍵參數(shù)

這就需要基于目標產(chǎn)品的情況（Q)TPP和CQAs得出CPPs，得到對目標過程的定義，再結(jié)合相關技術(shù)去建立設計空間和控制整個過程，按照既定的目標設計出合格的產(chǎn)品。

示例：凍干產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性與目標產(chǎn)品質(zhì)量

>凍干關鍵工藝參數(shù)（CPPs）

關鍵過程參數(shù) CPsP（表2）

關鍵產(chǎn)品參數(shù) CPtP（表3）

其他

●   小瓶/容器尺寸、傳熱系數(shù)(Kv)；

●   灌裝深度、濃度；

●   輻射熱 / 冷卻。

>凍干關鍵工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的關系：

三、如何遵循QbD進行凍干工藝設計，在凍干過程中降低風險？

>設備：深入了解你的冷凍干燥機

                                                        圖2:設備能力曲線（藍色）

                       圖3：小可控壓力法和氣流受阻點方法比較

>配方：理解配方關鍵溫度

*冷凍干燥顯微鏡

                               圖4：凍干顯微鏡及塌陷溫度測定

- 定義配方塌陷溫度和共晶點/共熔點；

- 微塌陷? 退火的影響？表面結(jié)殼？

*差示熱分析/阻抗

                                            圖5：差示熱分析/阻抗

DTA或DSC：

測定顯著的吸熱和放熱事件，如：結(jié)晶，熔化，玻璃化轉(zhuǎn)變，吸熱松弛等。

阻抗分析：

熱技術(shù)可能無法發(fā)現(xiàn)分子遷移率的變化，阻抗分析能在更復雜的非晶態(tài)產(chǎn)品中提供玻璃化化過渡等事件。

>工藝動態(tài)

了解不斷變化的平衡過程中的風險，用完善且先進的PAT工具，對凍干過程中所有的關鍵工藝參數(shù)（關鍵過程參數(shù)CPsP和關鍵產(chǎn)品參數(shù)CPtP進行實時在線的監(jiān)測和控制），建立設計空間，確定邊界值及合理且優(yōu)化的工藝空間。

理解變化的風險（圖6）

                                   圖6：一次干燥

關鍵工藝參數(shù)實時在線監(jiān)測與控制，深入理解凍干過程（圖7）

                    圖7：凍干過程關鍵工藝參數(shù)實時在線監(jiān)測與控制

凍干工藝設計空間DS（圖8）

建立凍干工藝設計空間DS，確定邊界值、可接受空間、操作和優(yōu)化空間。

詳細步驟如下：

                                                                                               圖8：如何建立凍干工藝設計空間

>基于QbD理念的凍干工藝設計整體流程

                           圖9：基于QbD理念的凍干工藝設計整體流程圖

總結(jié)

●   QbD以預先設定的目標產(chǎn)品質(zhì)量特性作為研發(fā)起點，在了解關鍵物質(zhì)屬性的基礎上，通過試驗設計，研究產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性，確立關鍵工藝參數(shù)。在多影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能且工藝穩(wěn)健的設計空間(Design Space)。并根據(jù)設計空間，建立質(zhì)量風險管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系；

●   實施QbD是將PAT過程分析技術(shù)與風險管理綜合應用于藥品工藝開發(fā)的過程，它的目的不是消滅生產(chǎn)過程中的偏差，而是建立一種可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)偏差來保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝；

●   QbD是cGMP的基本組成部分，是科學的，基于風險的全面主動的藥物開發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設計，是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關系的透徹理解；

●   基于QbD理念進行凍干工藝設計和優(yōu)化，用CQA/QTPP/CPP來識別關鍵和非關鍵階段以及每個階段的相對風險。用“約束理論"識別大風險點（主干燥），提供大風險的解決方案，并將其它風險一起控制。對凍干配方、設備和工藝進行深入的理解和控制，終按照即定的工藝目標設計并生產(chǎn)出合格且優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品，并盡可能的降低風險。這就是QbD所追求的！